Kollagenreceptor

Kollagenreceptorer är membranproteiner som binder det extracellulära matrisproteinet kollagen , det vanligaste proteinet hos däggdjur. De kontrollerar huvudsakligen cellproliferation, migration och adhesion, koagulationskaskadaktivering och de påverkar ECM-strukturen genom reglering av MMP (matrismetalloproteinaser).

Det finns minst åtta mänskliga kollagenreceptorer.

Blodplättsmembranglykoproteiner

Blodplättsmembranglykoproteiner , främst GPIa/IIa, GPVI och förmodligen GPIV också, fungerar som receptorer som är engagerade i trombocytadhesion till kollagen . Den ledande rollen i elimineringen av högstressskada tas av glykoproteinet Ib-IX-V-komplexet .

Integriner

Integriner fungerar som den huvudsakliga cellreceptorn för extracellulärt matrisprotein. Dessa receptorer innefattar en a- och p-transmembransubenhet, som är icke-kovalent bundna. Kollagenbindning tillhandahålls primärt av integrinerna α1β1, α2β1, α10β1 och α11β1.

Integrin α1β1 binder till kollagen via MIDAS-motivet i α-subenhet I-domänen. Det binder företrädesvis kollagenerna IV, VI och typ XIII kollagen, men även fibrillbildande kollagener. Specifika bindningsställen i kollagen I och IV har identifierats. Denna receptor är huvudsakligen belägen på mesenkymala celler. Funktioner inkluderar: fibroblastproliferation; reglering av kollagensyntes och MMP -uttryck; svar på njurskada.

Integrin α2β1 binder företrädesvis fibrilbildande kollagener. Specifika bindningsställen i kollagen I och III har identifierats. Integrin α2β1 uttrycks huvudsakligen på epitelceller och blodplättar. Funktioner inkluderar: vidhäftning av blodplättar - den vanligaste receptorn för kollagen i blodplättar ; förgrenande morfogenes; mastcellaktivering; keratinocytadhesion och det är den huvudsakliga regulatorn av cellmigration.

Integrin α10β1 binder företrädesvis kollagen IV och VI, men även kollagen II. Det uttrycks på kondrocyter och hjärtmuskeln. Involverad i tillväxtplattans morfogenes och funktion.

Integrin α11β1 uttrycks av mesenkymala celler i vissa delar av embryot under dess utveckling och även i muskler hos vuxna: det binder företrädesvis fibrillärt kollagen. Integrinreceptorer som kan binda till kollagen skulle, enligt resultat från (Garnotel R et al. 2000), kunna inkludera integrin α10β2, som är beläget på monocyter och binder typ I-kollagen.

Discoidindomänreceptorer

Discoidindomänreceptorer bildar en undergrupp av receptortyrosinkinaser . Receptoraktivering sker när kollagen binder till förformade DDR-dimerer på cellmembranet, när kollagen binds sker troligen en konformationsförändring, vilket gör att cytosoliska kinaser roterar mot varandra, och deras autofosforylering. Det exakta sättet för receptoraktivering är okänd än så länge. Till skillnad från andra tyrosinkinasreceptorer sker maximal aktivering av receptorer 18 timmar efter kollagenstimulering. De fungerar som receptorer för olika kollagentyper, de känner igen många fibrillära kollagener och de kan även binda vissa icke-fibrillära kollagener. Icke desto mindre är den naturliga konformationen av kollagen ett krav för receptorbindning, denaturerat kollagen är inte bundet. DDR uttrycks brett redan under utvecklingen och uttrycksnivån är hög även hos vuxna.

DDR1 är en homodimer. Dess ektodomän består av en kollagenbindande discoidin-domän följt av ~200 rester av okänd struktur. Den binder fibrillbildande kollagen och i första hand typ IV kollagen, men även kollagen av typ I, VI, VIII. Det uttrycks huvudsakligen i epitelceller och leukocyter och uttryckshastighetsförändringar på grund av cellcykelfas. Funktioner inkluderar: utveckling av bröstkörteln; reparation av arteriell sår; reglering av cellproliferation, celladhesion och MMP-uttryck; njurfunktion, differentiering och funktion av leukocyter.

DDR2- struktur enligt ovan. Binder fibrillbildande kollagen, kollagen av typ I, II, III och X. Ett specifikt bindningsställe i kollagen II har identifierats. Det är specifikt för mesenkymala celler. Funktioner inkluderar: kondrocytproliferation och bentillväxt; reglering av cellproliferation, celladhesion och induktion av MMP-uttryck.

Immunglobulinliknande receptorer

Glykoprotein VI -receptorn GPVI tillhör immunglobulinfamiljen av glykoproteiner. Den består av två extramembranimmunoglobulindomäner, som är associerade med extracellulär glykosylerad mucin och tillsammans bildar de en stjälk. En annan del av receptorn består av transmembranspiral med en kort cytosolisk domän. En FcRy-kedja med ITAM-domän (immunoreceptortyrosinbaserat aktiveringsmotiv) är associerad med transmembrandomänen. Den korta cytosoliska domänen interagerar med kalmodulin och Src-kinaser Lyn och Fyn. Dessa Src-kinaser fosforylerar tyrosin i ITAM-domänen och aktiverar en signaleringskaskad. Glykoprotein VI tillhör kollagenreceptorer som främst uttrycks på blodplättarnas yta. Tillsammans med integrinreceptorn α2β1 ger de koagulationskaskadaktivering när ett blodkärl skadas. När skada uppstår avtäcks endotelkollagen och binds av GPVI-receptorn på blodplättar. Denna interaktion aktiverar signalkaskader som leder till frisättning av koagulationsfaktorer. Huvudsakligen fibrillära kollagener typ I och III fungerar som ligander. Funktioner inkluderar: Trombocytvidhäftning och aktivering - den viktigaste blodplättskollagenreceptorn när det gäller signalering.

LAIR1 (Leukocyt-associerad IG-liknande receptor) fungerar som hämningssignal för olika immunceller. Lair-1 består av Ig-domän, transmembranspiral och en kort cytosolisk domän, som inkluderar två hämningsmotiv (ITIM), som kan blockera tyrosindomänen när de aktiveras. En ligand av Lair-1-receptorn är typ XVII transmembrankollagen, den binder också kollagen typ I och III. Kollagenbindning hämmar Lair-1-funktionen.

Mannosreceptorer

Mannosreceptor ger mottagning av extracellulära ligander. Till familjen mannosreceptorer hör: mannosreceptor, M-fosfolipas A2-receptor (PLA2R), Dec-205, Endo180/uPARAP. De delar en extracellulär domän, som innehåller N-terminal domän rik på cystein, F2 fibronektin typ II domän och flera C-lektin domäner. Från denna mannosfamilj är kollagen specifikt bundet av mannosreceptor, M-fosfolipas A2-receptor och Endo180-receptor. Bindning av kollagen eller denaturerat kollagen (gelatin) tillhandahålls av F2-domän och delvis av C-terminal domän (aa 1000-1453), som binder typ I kollagen trippelhelix. Oförmåga att internalisera kollagen och minskad adhesionsförmåga och relaterad ökad migration i kollagenmatrisen observerades i fibroblastpopulationer med icke-funktionell Endo180-receptor. Den exakta principen för kollagenbindning till mannosreceptor är inte känd än så länge. Endo180-receptorn uttrycks på fibroblaster, endotelceller och makrofager.

Vogel, WF, 2001. Kollagenreceptorsignalering vid hälsa och sjukdom. European Journal of Dermatology 11, 506-514.

White, DJ, Puranen, S., Johnson, MS, Heino, J., 2004. Kollagenreceptorunderfamiljen av integrinerna. International Journal of Biochemistry & Cell Biology 36, 1405-1410.