Kemogenetik
Kemogenetik är den process genom vilken makromolekyler kan konstrueras för att interagera med tidigare okända små molekyler. Kemogenetik som en term myntades ursprungligen för att beskriva de observerade effekterna av mutationer på chalkonisomerasaktivitet på substratspecificiteter i blommorna av Dianthus caryophyllus . Denna metod är mycket lik optogenetik ; dock använder den kemiskt konstruerade molekyler och ligander istället för ljus- och ljuskänsliga kanaler som kallas opsins .
I de senaste forskningsprojekten har kemogenetik använts i stor utsträckning för att förstå sambandet mellan hjärnaktivitet och beteende. Innan kemogenetiken använde forskare metoder som transkraniell magnetisk stimulering och djup hjärnstimulering för att studera sambandet mellan neuronaktivitet och beteende.
Jämförelse med optogenetik
Optogenetik och kemogenetik är de nyare och populärare metoderna som används för att studera detta förhållande. Båda dessa metoder riktar sig mot specifika hjärnkretsar och cellpopulation för att påverka cellaktivitet. Men de använder olika procedurer för att utföra denna uppgift. Optogenetics använder ljuskänsliga kanaler och pumpar som introduceras viralt i neuroner. Cellernas aktivitet, som har dessa kanaler, kan sedan manipuleras av ljus. Chemogenetics, å andra sidan, använder kemiskt framställda receptorer och exogena molekyler specifika för dessa receptorer, för att påverka aktiviteten hos dessa celler. De konstruerade makromolekylerna som används för att designa dessa receptorer inkluderar nukleinsyrahybrider , kinaser , olika metaboliska enzymer och G-proteinkopplade receptorer som DREADDs .
DREADDs är de vanligaste G-proteinkopplade receptorerna som används inom kemogenetik. Dessa receptorer aktiveras enbart av läkemedlet av intresse (inert molekyl) och påverkar fysiologiska och neurala processer som äger rum inom och utanför det centrala nervsystemet. [ citat behövs ]
Kemogenetik har nyligen gynnats framför optogenetik, och den undviker en del av optogenetikens utmaningar. Chemogenetics kräver inte den dyra ljusutrustningen och är därför mer tillgänglig. Upplösningen i Optogenetic minskar på grund av ljusspridning och minskade belysningsstyrka när avståndet mellan motivet och ljuskällan ökar. Dessa faktorer tillåter därför inte att alla celler påverkas av ljus och leder till en lägre rumslig upplösning. Kemogenetik kräver dock inte lätt användning och kan därför uppnå en högre rumslig upplösning.
Ansökningar
Användning av G-proteinkopplade receptorer och kemogenetik är numera målen för många av läkemedelsföretagen för att bota och lindra symtom på sjukdomar som involverar alla vävnader i kroppen. Mer specifikt har DREADDs använts för att utforska behandlingsalternativ för olika neurodegenerativa och psykologiska tillstånd som Parkinsons sjukdom, depression, ångest och beroende. Dessa tidigare nämnda tillstånd involverar processer som sker inom och utanför nervsystemet som involverar signalsubstanser såsom gamma-aminosmörsyra och glutamat . Chemogenetics har därför använts inom farmakologi för att justera nivåerna av sådana neurotransmittorer i specifika neuroner samtidigt som biverkningarna av behandlingen minimeras. För att behandla och lindra symptomen på alla sjukdomar med hjälp av DREADD, levereras dessa receptorer till området av intresse via viral transduktion. [ citat behövs ]
Nyligen har vissa studier övervägt att använda en ny metod som kallas retro DREADDs. Denna metod tillåter att specifika neuronala vägar studeras under cellulär upplösning. Till skillnad från klassiska DREADDs används denna metod vanligtvis i vildtypsdjur, och dessa receptorer ges till målcellerna via injektion av två virala vektorer.
Djurmodeller
DREADDS har använts i många djurmodeller (t.ex. möss och andra icke-primatdjur) för att rikta in sig på och påverka aktiviteten hos olika celler. Kemogenetik som används i djur hjälper till att demonstrera mänskliga sjukdomsmodeller som Parkinsons sjukdom . Genom att ha denna information kan forskarna förstå om viralt uttryck av DREADD-proteiner, både in vivo-förstärkare och hämmare av neuronal funktion kan användas för att dubbelriktat påverka beteendet och aktiviteten hos de inblandade neuronerna. Nyligen genomförda studier har visat att DREADDs framgångsrikt användes för att behandla motoriska underskott hos råttor som modellerar Parkinsons sjukdom. Andra studier har haft framgångar som kopplar samman användningen av DREADDs och påverkar drogsökning och drogsensibiliseringsbeteende.
Utvecklingen av kemogenetik från gnagare till icke-mänskliga primater har varit långsam på grund av ökad efterfrågan på tid och kostnader kring dessa projekt. Men några nyare studier under 2016 har kunnat visa framgångar som visar att tystnad av aktiviteten hos neuroner i den orbitofrontala cortexen tillsammans med avlägsnande av rhinal cortex , begränsade belöningsuppdragets prestation hos makaker.
Begränsning och framtida riktningar
Kemogenetik och användning av DREADDs har gjort det möjligt för forskare att avancera inom biomedicinska forskningsområden inklusive många neurodegenerativa och psykiatriska tillstånd. Kemogenetik har använts inom dessa områden för att inducera specifika och reversibla hjärnskador och därför studera specifika aktiviteter hos neuronpopulationen. Även om kemogenetik erbjuder specificitet och hög rumslig upplösning, står den fortfarande inför vissa utmaningar när den används för att undersöka neuropsykiatriska störningar. Neuropsykiatriska störningar har vanligtvis en komplex karaktär där lesioner i hjärnan inte har identifierats som huvudorsaken. Chemogenetics har använts för att vända några av underskotten som kretsar kring sådana förhållanden; den har dock inte kunnat identifiera huvudorsaken till neuropsykiatriska sjukdomar och bota dessa tillstånd helt på grund av dessa tillstånds komplexa natur. Ändå har kemogenetik använts framgångsrikt i en preklinisk modell av läkemedelsresistent epilepsi , där anfall uppstår från en diskret del av hjärnan.