Karbocyklisk nukleosid

Karbocykliska nukleosider (även kallade karbanukleosider) är nukleosidanaloger där en metylengrupp har ersatt syreatomen i furanosringen . Dessa analoger har nukleobasen fäst vid ett enkelt alkylkol snarare än att vara en del av en hemiaminal eterbindning. Som ett resultat har de ökad kemisk stabilitet. De har också ökad metabolisk stabilitet eftersom de är opåverkade av fosforylaser och hydrolaser som klyver glykosidbindningen mellan nukleosidernas nukleobas och furanosring. De behåller många av de biologiska egenskaperna hos de ursprungliga nukleosiderna med avseende på igenkänning av olika enzymer och receptorer.

Karbocykliska nukleosider var ursprungligen begränsade till ett femledat ringsystem, vilket matchade nukleosidernas ringstorlek; denna term har emellertid breddats till tre-, fyra- och sexledade ringar.

3-, 4- och 6-ledade karbocykliska nukleosider

Naturprodukter

Aristeromycin

Neplanocin A

De 5-ledade karbocykliska nukleosiderna aristeromycin, analogen av adenosin , och neplanocin A, cyklopentenanalogen till aristeromycin, har isolerats från naturliga källor. De uppvisar båda betydande biologisk aktivitet som antivirala och antitumörmedel.

Klasser

Ett stort antal nya karbocykliska nukleosider av pyrimidiner och puriner har framställts, och många av dessa föreningar är utrustade med intressanta biologiska aktiviteter.

Pyrimidin karbocykliska nukleosider

Cyklopentenylcytosin (CPE-C)

C-BVDU

Cyklopentenylcytosinet (CPE-C) utvecklades som ett potent antitumör- och antiviralt medel (fas 1-studier) och uppvisade potenta anti-ortopoxvirus samt anti-West Nile-virusaktiviteter. Karbocyklisk (E)-5-(2-bromovinyl)-2-deoxiuridin((+) C-BVDU) GR95168 har aktivitet mot herpes simplex-virus typ l (HSV-1) och varicella zoster-virus (VZV, vattkoppor och bältros) in vitro och in vivo.

Purin karbocykliska nukleosider

De två antivirala guanin-karbocykliska nukleosiderna, anti- HIV -medlet abacavir och anti- hepatit B -medlet entecavir , är omvänt transkriptashämmare . Abacavir, utvecklades från racemiskt (±)-karbovir som rapporterades 1988 av Robert Vince som den första karbocykliska nukleosidanalogen som visade potent aktivitet mot HIV med låg cytotoxicitet. (-)- enantiomeren av karbovir visade sig senare vara den biologiskt aktiva formen för hämning av HIV. Karbovirs låga vattenlöslighet och dåliga orala biotillgänglighet samt ineffektiva penetration av centrala nervsystemet hindrade dock att det utvecklades som ett anti-HIV-medel. Dessa svårigheter övervanns genom att undersöka prodrug- analoger av (-) karbovir som leder till 6-cyklopropylamino-2-aminopurin-nukleosiden abacavir, som godkändes 1998 av FDA för behandling av HIV-infektion.

Antivirala karbocykliska purin-nukleosider
(-)Karbovir
Abacavir
Entecavir
Karbocyklisk 2'- ara -fluor-guanosin

Entecavir, en guanosinanalog , rapporterades 1997 som en potent och selektiv hämmare för hepatit B-viruset och godkändes av FDA i mars 2005 för oral behandling av hepatit B-infektion. Den fluorkarbocykliska nukleosiden karbocykliska 2'- ara -fluoro-guanosin rapporterades 1988 som det första exemplet på en karbocyklisk analog av en onaturlig nukleosid som uppvisade större anti-herpesaktivitet mot herpesvirusen HSV -1 och HSV-2 in vitro än dess furanos förälder.

Syntes

Det finns två metoder som används vid syntesen av karbocykliska nukleosider. Linjära tillvägagångssätt för kirala karbocykliska nukleosider 2 förlitar sig på konstruktionen av den heterocykliska basen på en lämplig skyddad kiral cyklopentylamin ( 1 → 2 ). I det konvergenta tillvägagångssättet kopplas den intakta heterocykliska basen direkt till en lämpligt skyddad funktionaliserad karbocyklisk del ( 3 → 2 ).

Historia

1966: Första beskrev syntes av den racemiska (±) karbocykliska analogen av adenosin.
1968: (-)-enantiomeren, benämnd aristeromycin. isolerades som en metabolit av Streptomyces citricolor .
1981: Isolering av neplanocinfamiljen av karbocykliska nukleosider och i synnerhet cyklopentenylderivatet neplanocin A från Ampukwiella regularis
1983: Den första enantiospecifika syntesen av (-) aristeromycin och (-) neplanocin A
1986: Den första omfattande genomgången av karbocykliska nukleosider inklusive linjära kemiska synteser och de biologiska egenskaperna hos dessa tidiga racemiska analoger och av de naturliga produkterna aristeromycin och neplanocin A.
1988: Den första fluorkarbocykliska nukleosiden C-AFG syntetiserades som var 1000 gånger mer aktiv än furanosmodernukleosiden mot HSV-1 och HSV-2 in vitro.
1988: Genomgång av Glaxos syntes av fluorkarbocykliska nukleosider
1988: (±)-Carbovir rapporterades först med potent anti-HIV-aktivitet och låg cytotoxicitet
1992: Första omfattande genomgång av syntesen av kirala karbocykliska nukleosider.
1994: En översikt som täckte de racemiska cyklopentylkarbocykliska nukleosiderna breddades till att omfatta bioaktiviteten av karbocykliska nukleosider 1998
1997: Abacavir, prodrug av (-)Carbovir rapporterad, godkänd av FDA i december 1998, för behandling av HIV-infektion under varumärket Ziagen™.
1997: Första rapporten om Entecavir (BMS-200475) som potent och selektiv antihepatit B-hämmare, godkänd av FDA i mars 2005 för oral behandling av hepatit B-infektion. handelsnamn Baraclude eller Entaliv.
1998: Genomgång av nya utvecklingar i den enantioselektiva syntesen av cyklopentylkarbocykliska nukleosider.
2003: Genomgång av nya framsteg i enantioselektiv syntes och biologiska egenskaper hos karbocykliska nukleosider inklusive 3, 4 och 6-ledade karbocykliska ringar.
2011: Granskningen täcker de senaste framstegen i syntesen och den biologiska aktiviteten av karbocykliska nukleosider fram till september 2010.
2013: Två recensioner av de mest representativa metoderna för asymmetrisk syntes av karbocykliska nukleosider sedan 1998
2014: Genomgång av syntesen av karbocykliska nukleosider som involverar ringslutande metates (RCM) som ett nyckelsteg.