K. Christopher Garcia

K. Christopher "Chris" Garcia
Professor K. Christopher Garcia vid Stanford University
Alma mater	Tulane University , Johns Hopkins University
Vetenskaplig karriär
Fält	strukturell biologi
institutioner	Stanford University
Doktorand rådgivare	Mario Amzel
Andra akademiska rådgivare	David Goeddel , Tony Kossiakoff, Ian Wilson

K. Christopher "Chris" Garcia, Ph.D., är en amerikansk forskare känd för sin forskning om molekylär och strukturell biologi hos cellytreceptorer . Garcia är professor vid institutionerna för molekylär och cellulär fysiologi och strukturbiologi vid Stanford University School of Medicine, utredare vid Howard Hughes Medical Institute och medlem av National Academies of Science and Medicine. Utöver sin roll på Stanford är Garcia en av grundarna av flera bioteknikföretag, inklusive Alexo Therapeutics, Surrozen och 3T Biosciences.

Utbildning

Garcia tog sin kandidatexamen i biokemi från Tulane University . Han gick på forskarskolan vid Johns Hopkins University School of Medicine, där han tog sin doktorsexamen. i biofysik under mentorskap av L. Mario Amzel. Efter att ha tagit sin doktorsexamen utförde Garcia postdoktoral forskning vid Genentech i laboratorierna av David Goeddel och Tony Kossiakoff , där han fördjupade sig i den begynnande tekniken för proteinteknik och rekombinant proteinuttryck, och sedan vid The Scripps Research Institute i laboratoriet av Ian Wilson .

Forskarkarriär

Garcias forskning integrerar tillvägagångssätt inom strukturbiologi, biokemi och proteinteknik för att förstå hur cellytreceptorer känner av miljösignaler genom inblandning av extracellulära ligander och transducerar signaler. Det övergripande temat för laboratoriet är att belysa den strukturella och mekanistiska grunden för receptoraktivering i system som är relevanta för mänskliga sjukdomar, och att utnyttja denna information för att designa och konstruera nya molekyler med terapeutiska egenskaper. Det finns alltså en nära integration av grundläggande vetenskaplig upptäckt med översättning. Garcias laboratorium i Stanford har publicerat ett flertal vetenskapliga artiklar som beskriver den molekylära strukturen och signaleringsmekanismerna hos proteiner som är viktiga för immunitet, neurobiologi och utveckling. Enligt data från Google Scholar ger Garcias publikationsrekord en h-faktor på 105 från och med februari 2023.

Antigenigenkänning

Garcias tidigaste forskning som doktorand vid Johns Hopkins University fokuserade på att förstå hur anti-idiotypa antikroppar känner igen peptidantigener. Som postdoktor vid The Scripps Research Institute genomförde Garcia en banbrytande studie som avslöjade hur T-celler i immunsystemet kartlägger peptider som presenteras av stora histokompatibilitetskomplexproteiner (MHC), vilket gör det möjligt för dem att skilja mellan "själv" och "icke-själv". ". Garcias forskning ledde till den första visualiseringen av en T-cellsreceptor (TCR) bunden till ett peptid-MHC (pMHC)-komplex och publicerades i tidskriften Science 1996. Garcias artikel från 1996 om TCR-MHC-interaktionen har haft bred inverkan i områdena immunologi och immunterapi.

Vid Stanford University rapporterade Garcia Laboratory strukturen av pre- B-cellsreceptorn (pre-BCR) 2007, vilket avslöjade hur pre-BCRs oligomeriserar för att signalera i frånvaro av antigen. Garcias grupp har också skrivit flera andra landmärken artiklar som utforskar olika aspekter av TCR-pMHC-interaktioner, inklusive den första strukturen av ett γδ TCR-pMHC-komplex, den molekylära grunden för dubbel igenkänning av "själv" och "främmande" MHC av TCR, insikter i könslinjebasen för TCR/MHC-interaktioner, omfattningen av korsreaktivitet i TCR-repertoaren och klargörande av den strukturella triggern för TCR-signalering. I Garcias senaste arbete utvecklade hans labb en peptid-MHC-biblioteksteknologi som har möjliggjort upptäckten av antigener för föräldralösa T-cellsreceptorer, såsom de som finns i tumörer. Denna teknik möjliggjorde också ett genombrott för att förstå hur signalering initieras av pMHC-engagemang.

Cytokinsignalering

Garcias forskning har fastställt hur strukturella och biofysiska principer styr receptorbindning och signalaktivering i många olika cytokinsystem . Nyckelfynd inkluderar bestämning av de första kristallstrukturerna för följande cytokinfamiljmedlemmar i komplex med deras ytreceptorer: gp130 -familjen ( IL-6 ), vanlig gamma- (γc)-familj ( IL-2 ), typ I- interferoner (IFNα2/IFNω) och typ III-interferoner. Garcia-laboratoriet har också bestämt kristallstrukturer för många andra viktiga cytokinreceptorkomplex inklusive de av IL-1 , IL-4 , IL-13 , IL-15 , IL-17 , IL-23 , LIF och CNTF . Dessa strukturer har avslöjat ett brett spektrum av bindningstopologier och arkitekturer, och visar hur konvergent evolution har gett många lösningar för cytokinreceptorer för att transducera signaler över cellmembranet. Förutom molekylära studier av cytokiner har Garcias grupp även använt riktad evolution för att konstruera högaffinitetscytokinvarianter (IL-2, IL-4, IFN-λ) med förbättrade terapeutiska egenskaper.

Wnt-signalering

2012 bestämde Garcias laboratorium kristallstrukturen för ett Wnt -protein i komplex med dess cellulära receptor, Frizzled . Wnt-Frizzled-strukturen indikerade att Wnts använder en post-translationell lipidmodifiering för att direkt engagera Frizzleds extracellulära domän, vilket representerar ett mycket ovanligt bindningssätt bland lösliga ligander. Garcias studie avslöjade en slående, munkformad arkitektur antagen av Wnt-Frizzled-komplexet som pryder omslaget till 6 juli 2012-numret av Science . Mer nyligen rapporterade Garcias laboratorium ett genombrott i att kunna rekapitulera kanonisk Wnt-signalering med hjälp av vattenlösliga bispecifika ligander som dimeriserar Frizzled och Lrp6, vilket har viktiga implikationer för utvecklingen av terapier för regenerativ medicin.

Notch-signalering

Under 2015 och 2017 publicerade Garcia artiklar i Science som beskrev de första visualiseringarna på atomnivå av Notch-signalkomplex . Garcias grupp använde riktad evolution för att stärka lågaffinitetsinteraktioner mellan receptorn Notch1 och liganderna Delta-like 4 (DLL4) och Jagged1 (Jag1) som ett sätt att stabilisera komplexen för samkristallisering. Notch1-DLL4- och Notch1-Jag1-strukturer bestämdes genom röntgenkristallografi och avslöjade långa, smala bindningsgränssnitt med hjälp av flera O-länkade fukos- och glukosmodifieringar på Notch1. O-länkade glykaner observeras sällan vid protein-proteingränssnitt, och deras närvaro vid Notch-ligandgränssnittet förklarade hur förändringar i glykosyleringstillståndet påverkar Notch-signaleringsaktiviteten. Garcias 2017-publikation fastställde också att Notch-ligand-interaktioner bildar catch bonds och att Delta-liknande och Jagged-ligander har olika mekaniska krafttrösklar för Notch-receptoraktivering.

GPCR-signalering

2015 rapporterade Garcia Laboratory röntgenkristallstrukturen för den viralt kodade G-proteinkopplade receptorn (GPCR), US28, bunden till dess kemokinligand , fraktalkin (CX3CL1). US28-Fractalkine-strukturen var en av de första rapporterna för att visualisera en proteinligand bunden till en GPCR, och avslöjade att det klotformade "huvudet" av fraktalkin dockar på de extracellulära slingorna av US28, medan fraktalkines flexibla N-terminala "svans" träs in i en hålighet i centrum av US28 som ett sätt att finjustera dess nedströms signaleringsaktivitet. I nyare studier har labbet konstruerat partiska kemokinligander och visat att GPCR-aktivering styrs av ligander som inducerar formförändringar snarare än mycket specifika bindningskemi.

Immunterapi mot cancer

Garcia har genomfört flera studier riktade mot cellulära receptorer för tillämpningar inom cancerimmunterapi . Under 2013 utvecklade Garcias grupp högaffinitetsantagonister av receptorn CD47 som kraftigt förstärker antitumöreffekterna av etablerade terapeutiska antikroppar. Garcia fastställde senare att de terapeutiska effekterna av CD47-blockad kräver kombinationsterapi med checkpoint-blockadantikroppar i immunkompetenta värdar, vilket bevisade att CD47-baserad terapi är beroende av stimulering av det adaptiva immunsystemet. Garcias labb publicerade skapandet av ett "ortogonalt" IL-2-receptorkomplex för att möjliggöra selektiv leverans av IL-2-signaler till konstruerade T-celler under adoptiv cellterapi. De rapporterade också om en ny teknologi som använder jästvisade peptid-MHC-molekyler för att identifiera tumörantigener som känns igen av tumörinfiltrerande lymfocyter.

Videohöjdpunkter

Garcia har publicerat beskrivningar av flera forskningsrön på nätet i form av videor.

Utmärkelser

• March of Dimes Basil O'Connor Award (1999)
• Frederick J. Terman Junior Faculty Award (1999)
• Rita Allen Foundation Scholar (1999)
• American Heart Association New Investigator Award (1999)
• Cancer Research Institute New Investigator Award (2000)
• Pew Scholar (2001)
• Keck Distinguished Medical Scholar (2002)
• Etablerad utredare av American Heart Association (2004)
• Invald i National Academy of Sciences (2012)
• NIH MERIT award (2013)
• Medlem av juryn för matematiska vetenskaper för Infosys-priset ( 2015)
• Invald i National Academy of Medicine (2016)

Privatliv

Garcia är en tävlingsinriktad långdistanslöpare och har sprungit mer än 120 ultramaraton , inklusive flera 100-milslopp.

externa länkar

• Garcia Labs webbplats vid Stanford University