Immunnätteori

Immunnätteorin är en teori om hur det adaptiva immunsystemet fungerar , som har utvecklats sedan 1974 främst av Niels Jerne och Geoffrey W. Hoffmann . Teorin säger att immunsystemet är ett interagerande nätverk av lymfocyter och molekyler som har variabla (V) regioner. Dessa V-regioner binder inte bara till saker som är främmande för ryggradsdjuret, utan även till andra V-regioner inom systemet. Immunförsvaret ses därför som ett nätverk, med komponenterna kopplade till varandra genom VV-interaktioner.

Det har föreslagits att de fenomen som teorin beskriver i termer av nätverk också förklaras av klonal selektionsteori .

Omfattningen av den symmetriska nätverksteorin som utvecklats av Hoffmann inkluderar fenomenen lågdos- och högdostolerans, som först rapporterades för ett enda antigen av Avrion Mitchison och bekräftades av Geoffrey Shellam och Sir Gustav Nossal , T-cellernas hjälpare och suppressorroller, rollen av icke-specifika accessoriska celler i immunsvar, och det mycket viktiga fenomenet som kallas IJ. Jerne tilldelades Nobelpriset i medicin eller fysiologi 1984, delvis för sitt arbete med teorin om klonal selektion, samt sitt förslag till konceptet immunnätverk.

Teorin om immunnätverk har också inspirerat ett underområde av optimeringsalgoritmer som liknar artificiella neurala nätverk .

Teorin om symmetriska immunnätverk

Heinz Kohler var involverad i tidig idiotypisk nätverksforskning och var den första som antydde att idiotypiska nätverksinteraktioner är symmetriska. Han utvecklade en detaljerad teori om immunnätverk baserad på symmetriska stimulerande, hämmande och dödande interaktioner. Den erbjuder ett ramverk för att förstå ett stort antal immunologiska fenomen baserat på ett litet antal postulat. Teorin involverar roller för B-celler som gör antikroppar, T-celler som reglerar produktionen av antikroppar av B-celler och icke-specifika accessoriska celler (A-celler).

Antikroppar som kallas IgG har två V-regioner och en molekylvikt på 150 000. En central roll i teorin spelas av specifika T-cellsfaktorer, som har en molekylvikt på cirka 50 000, och som i teorin antas ha endast en V-region. Hoffmann har föreslagit att för korthetens skull bör specifika T-cellsfaktorer kallas tabs. Tabs kan utöva en kraftfull undertryckande effekt på produktionen av IgG-antikroppar som svar på främmande ämnen (antigener), vilket har demonstrerats rigoröst av Takemori och Tada. Hoffmann och Gorczynski har reproducerat Takemori och Tada-experimentet, vilket bekräftar förekomsten av specifika T-cellsfaktorer. I den symmetriska nätverksteorin kan flikar blockera V-regioner och även ha en stimulerande roll när de är bundna till en flikreceptor på A-celler. Symmetriska stimulerande interaktioner följer av postulatet att aktivering av B-celler, T-celler och A-celler involverar tvärbindning av receptorer.

Den symmetriska nätverksteorin har utvecklats med hjälp av matematisk modellering. För att uppvisa immunminne mot vilken kombination som helst av ett stort antal olika patogener, har systemet ett stort antal stabila steady states. Systemet kan också växla mellan stabila tillstånd, vilket har observerats experimentellt. Till exempel kan låga eller höga doser av ett antigen få systemet att byta till ett undertryckt tillstånd för antigenet, medan mellanliggande doser kan orsaka induktion av immunitet.

IJ, IJ-paradoxen och en lösning av IJ-paradoxen

Teorin förklarar förmågan hos T-celler att ha reglerande roller i både att hjälpa och undertrycka immunsvar. 1976, Murphy et al. och Tada et al. rapporterade oberoende ett fenomen hos möss som kallas IJ. Ur perspektivet av den symmetriska nätverksteorin är IJ ett av de viktigaste fenomenen inom immunologi, medan för många immunologer som inte är bekanta med teorins detaljer "finns inte IJ". I praktiken definieras IJ av anti-IJ-antikroppar, som produceras när möss av vissa stammar immuniseras med vävnad från vissa andra stammar; se Murphy et al. och Tada et al., op cit. IJ befanns av dessa författare kartläggas inom Major Histocompatibility Complex, men ingen gen kunde hittas på platsen där IJ hade kartlagts i många experiment. Frånvaron av IJ-gen(er) inom MHC på den plats där IJ hade kartlagts blev känd som "IJ-paradoxen". Denna paradox resulterade i att regulatoriska T-celler och flikar, som båda uttrycker IJ-determinanter, föll i onåd, tillsammans med den symmetriska nätverksteorin, som är baserad på förekomsten av flikar. Under tiden har det emellertid visat sig att IJ-paradoxen kan lösas inom ramen för den symmetriska nätverksteorin.

Upplösningen av IJ-paradoxen involverar en process av ömsesidigt urval (eller "samselektion") av regulatoriska T-celler och hjälpar-T-celler, vilket betyder att (a) de regulatoriska T-celler väljs ut som har V-regioner med komplementaritet till så många hjälpare. T-celler som möjligt, och (b) hjälpar-T-celler selekteras inte bara på basis av deras V-regioner som har viss affinitet för MHC klass II, utan också på basis av V-regionerna som har viss affinitet för den utvalda regulatoriska T-cellen V regioner. Hjälpar-T-cellerna och de regulatoriska T-cellerna som är samselekterade är sedan en ömsesidigt stabiliserande konstruktion, och för ett givet musgenom kan mer än en sådan ömsesidigt stabiliserande uppsättning existera. Denna upplösning av IJ-paradoxen leder till några testbara förutsägelser.

Men med tanke på betydelsen av den (ofunderade) IJ-determinanten för teorin är IJ-paradoxlösningen fortfarande föremål för stark kritik, t.ex. falsifierbarhet .

Relevans för att förstå HIV-patogenes

En immunnätverksmodell för HIV- patogenes publicerades 1994 och postulerade att HIV-specifika T-celler företrädesvis är infekterade (Hoffmann, 1994, op cit.). Publiceringen av denna artikel följdes 2002 med publiceringen av en artikel med titeln "HIV infekterar preferentiellt HIV-specifika CD4+ T-celler."

Enligt teorin om immunnätverk är den främsta orsaken till progression till AIDS efter HIV-infektion inte den direkta dödandet av infekterade T-hjälparceller av viruset. Efter en infektion med HIV som lyckas etablera sig, finns det en komplex interaktion mellan HIV-viruset, T-hjälparcellerna som det infekterar och regulatoriska T-celler . Dessa tre kvasiarter utövar selektivt tryck på varandra och samutvecklas på ett sådant sätt att de virala epitoperna så småningom kommer att efterlikna V-regionerna i huvudpopulationen av T-regulatoriska celler. När detta händer kan anti-HIV-antikroppar binda till och döda de flesta av värdens T-regulatoriska cellpopulation. Detta resulterar i dysreglering av immunsystemet, och så småningom till andra ytterligare anti-självreaktioner, inklusive mot T-hjälparcellpopulationen. Vid den tidpunkten är det adaptiva immunförsvaret fullständigt äventyrat och AIDS uppstår. I denna modell är därför uppkomsten av AIDS i första hand en autoimmun reaktion som utlöses av korsreaktionen av anti-HIV-antikroppar med T-reglerande celler. När väl denna inducerade autoimmunitet sätter in, skulle det inte vara tillräckligt att ta bort själva HIV-viruset (till exempel via HAART ) för att återställa korrekt immunfunktion. Samevolutionen av kvasiarterna som nämns ovan kommer att ta en varierande tid beroende på de initiala förhållandena vid infektionstillfället (dvs epitoperna för den första infektionen och det stabila tillståndet för värdens immuncellspopulation), vilket skulle förklara varför det finns en varierande period, som skiljer sig mycket mellan enskilda patienter, mellan HIV-infektion och uppkomsten av AIDS. Det tyder också på att konventionella vacciner sannolikt inte kommer att vara framgångsrika, eftersom de inte skulle förhindra den autoimmuna reaktionen. Faktum är att sådana vacciner kan göra mer skada i vissa fall, eftersom om den ursprungliga infektionen kommer från en källa med en "mogen" infektion, kommer dessa virioner att ha en hög affinitet för anti-HIV T-hjälparceller (se ovan), och därmed öka anti-HIV-populationen via vaccination tjänar bara till att förse viruset med enklare mål.

Ett HIV-vaccinkoncept baserat på teori om immunnätverk

Ett hypotetiskt HIV-vaccinkoncept baserat på teori om immunnätverk har beskrivits. Vaccinkonceptet baserades på en nätverksteoretisk upplösning av Oudin-Cazenave-paradoxen. Detta är ett fenomen som inte är meningsfullt i samband med klonal selektion, utan att ta hänsyn till idiotypiska nätverksinteraktioner. Vaccinkonceptet bestod av komplex av en anti-anti-HIV-antikropp och en HIV-antigen, och utformades för att inducera produktionen av brett neutraliserande anti-HIV-antikroppar. En lämplig anti-anti-HIV-antikropp som är tänkt att användas i detta vaccin är den monoklonala antikroppen 1F7, som upptäcktes av Sybille Muller och Heinz Kohler och deras kollegor. Denna monoklonala antikropp binder till alla sex väl karakteriserade brett neutraliserande anti-HIV-antikroppar.

Ett mer allmänt vaccin baserat på teori om immunnätverk

Ett vaccinkoncept baserat på en nyare utvidgning av immunnätsteorin och även baserat på mycket mer data har beskrivits av Reginald Gorczynski och Geoffrey Hoffmann. Vaccinet involverar typiskt tre immunsystem, A, B och C som kan kombineras för att skapa ett exceptionellt starkt immunsystem hos ett behandlat ryggradsdjur C. I musmodeller har vaccinet visat sig vara effektivt för att förebygga inflammatorisk tarmsjukdom; förebyggande av tumörtillväxt och förebyggande av metastaser i en transplanterbar bröstcancer; och vid behandling av en allergi. Immunsystemet hos C stimuleras av en kombination av A anti-B (antigenspecifika) och B anti-anti-B (antiidiotypiska) antikroppar. De förra stimulerar anti-anti-B T-celler och de senare stimulerar anti-B T-celler inom C. Ömsesidigt urval ("samselektion") av anti-B och anti-anti-B T-cellerna tar systemet till en ny stabilt steady state där det finns förhöjda nivåer av dessa två populationer av T-celler. Ett obehandlat ryggradsdjur C med självantigener betecknade C tros ha en endimensionell axel av lymfocyter som definieras av samval av anti-C och anti-C-lymfocyter. Det behandlade ryggradsdjuret C har ett tvådimensionellt system av lymfocyter som definieras genom samselektion av både anti-C och anti-C-lymfocyter och samselektion av anti-B- och anti-anti-B-lymfocyter. Experiment visar att det tvådimensionella systemet är mer stabilt än det endimensionella systemet.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Immune_network_theory&oldid=1084653995 "