ImmTAC
ImmTACs ( Immune m obilising m onoclonal T -cell receptors A gainst C ancer) är en klass av bispecifika biologiska läkemedel som undersöks för behandling av cancer och virusinfektioner som kombinerar konstruerade cancerigenkännande TCR med immunaktiverande komplex . ImmTACs riktar sig mot cancerösa eller viralt infekterade celler genom att binda humant leukocytantigen (HLA) presenterade peptidantigener och omdirigera värdens cytotoxiska T-celler för att känna igen och döda dem.
ImmTACs är fusionsproteiner som kombinerar ett konstruerat T-cellreceptor (TCR) baserat målinriktningssystem med en effektorfunktion för en enkelkedjig antikroppsfragment (scFv). TCR, liksom antikroppar , utgör ett viktigt antigenigenkänningssystem inom immunsystemet; men medan antikroppar är begränsade till att rikta in sig på cellytan eller utsöndrade proteiner kan TCR känna igen peptider som härrör från intracellulära mål som presenteras av humant leukocytantigen (HLA). Naturligt förekommande TCR är 2-kedjiga membranreceptorer med låg affinitet (0,18-387 mikromolärt område) som uttrycks på ytan av T-celler . För att producera stabila, lösliga TCR med hög affinitet som kan användas som diagnostik och terapi stabiliseras de två TCR -proteinkedjorna genom införandet av en ny disulfidbindning mellan de två konstanta domänerna och affiniteten ökas 1-5 miljoner gånger till låga pikomolära värden genom mognad för faguppvisningsaffinitet. För att tillhandahålla den lösliga, affinitetsförstärkta TCR med en biologisk effektorfunktion fusioneras beta-kedjan av TCR till ett scFv -antikroppsfragment specifikt för CD3 T-cells co-receptor, vilket skapar en ImmTAC. Molekylvikten för en ImmTAC-molekyl är ~75kDa.
Handlingsmekanism
ImmTACs utövar sin aktivitet genom omdirigering av T-celler, en verkningsmekanism som används av flera andra bispecifika biologiska läkemedel såsom Bi-specific T-cell engagers (BiTEs). Efter administrering av läkemedlet binder den picomolära affinitets-TCR-delen av ImmTAC till den cancerösa eller viralt infekterade cellen genom specifik igenkänning av mål-HLA-peptidkomplex på deras cellyta. Denna pikomolära affinitetsbindning resulterar i att de sjuka cellerna blir belagda i CD3 -samreceptorspecifika scFv -antikroppsfragment som utgör ImmTAC-effektorfunktionen . Varje cytotoxisk T-cell som därefter kommer i direkt fysisk kontakt med den ImmTAC-belagda sjuka cellen omdirigeras för att döda den, oavsett specificiteten hos dess naturliga TCR. Denna omdirigerade avdödning kräver inte bindning av några samstimulerande molekyler och åstadkommes genom den riktade frisättningen av perforin och granzym från den omdirigerade T-cellen som inducerar den riktade sjukdomscellen att dö genom en apoptosmedierad mekanism. Risken för att aktivera en mängd olika ospecifika cytotoxiska T-cellkloner via anti-CD3 scFv existerar dock, vilket leder till deras spridning och utbredd autoimmunitet .