Heparansulfatanalog

Heparansulfatanaloger är polymerer konstruerade för att efterlikna flera egenskaper hos heparansulfater . De kan utgöras av en ryggrad av polysackarider , såsom polyglukos eller glukuronater eller en polyester, såsom sampolymerer av mjölksyra eller äppelsyra , till vilka sulfater, sulfonat- eller karboxylgrupper tillsätts i kontrollerade mängder och lokalisering. De har en molekylvikt som kan variera från några tusen till flera hundra tusen Dalton . Heparansulfater kan binda tillväxtfaktorer (GF) och cytokiner i den extracellulära matrisen (ECM) och därigenom skydda dem från nedbrytning. Detta säkerställer lokal närvaro av dessa signalproteiner för att uppfylla sin funktion i ECM, vilket bidrar till bevarandet av anatomisk form och funktion. Heparansulfater av sterisk binder till matrisproteiner på specifika platser som kallas "heparansulfatbindningsställen" på ECM-makromolekyler som kollagen, fibronektin och laminin, för att bilda en ställning som omger cellerna och för att skydda ECM-proteiner och tillväxtfaktorer från proteolytisk nedbrytning hinder. Men vid vilken inflammationsplats som helst , så även i sårområden, bryts heparansulfater ned, främst av heparanaser som ger fri tillgång till proteas för att bryta ned ECM och en efterföljande förlust av GF och cytokiner som stör den normala vävnadens homeostas. Heparansulfatanaloger erhåller många av egenskaperna hos heparansulfater inklusive förmågan att binda GF och binda och skydda matrisproteiner. Dock är heparansulfatanaloger resistenta mot enzymatisk nedbrytning. På så sätt stärker de sårbäddens läkningspotential genom att flytta tillbaka GF och cytokiner till ECM.

Strukturformel för en heparansulfatanalogsubenhet såsom OTR4120 med en glukossubenhetsbaserad ryggrad

Heparansulfatanaloger

Flera Heparansulfatanaloger (även kända som ReGeneraTing Agents, RGTA ) har utvecklats från en polyglukosryggrad. En som heter OTR4120 är en 85KD biopolymer och används för topisk eller oftalmologisk applikation och marknadsförs under namnet CACIPLIQ20 respektive CACICOL20. Heparansulfatanaloger kommer att ockupera de fria heparansulfatbindningsställena på ECM-makromolekyler som kollagen, fibronektin och laminin som blir tillgängliga efter heparansulfatnedbrytning. I många egenskaper liknar heparansulfatanaloger det naturliga heparansulfatet. Den viktigaste skillnaden är deras motståndskraft mot enzymatisk nedbrytning. Motståndet hos RGTA orsakas av kopplingen av subenheternas inre bindning av molekylerna. Den β1-4 syrebundna bindningen av subenheterna av heparansulfat är benägen till enzymatisk klyvning medan α1-6 kol-kol-bindningen av underenheterna av RGTA är resistenta mot klyvning av alla kända däggdjursglykanaser och heparanaser. På så sätt kan RGTA återskapa en ställning med ECM-proteinerna och kommer att återplacera GF:er tillbaka i matrisen där de kan återupptäcka sin naturliga verkan vid sårreparation. På så sätt kan heparansulfatanaloger bidra till kronisk sårläkning, vilket kommer att diskuteras senare.

Mål och funktion

Heparansulfatanaloger tros uppvisa identiska egenskaper som heparansulfat med undantag för att de är stabila i en proteolytisk och glykolytisk miljö som ett sår . Eftersom heparansulfat bryts ned i kroniska sår av heparanas, binder analogerna endast på platser där naturligt heparansulfat saknas. [ Citat behövs ] Också funktionen hos heparansulfatanalogerna är densamma som heparansulfat: att strukturera ECM-ställningen och skydda en mängd olika proteinligander som ECM-proteiners tillväxtfaktorer och cytokiner. Genom att placera och hålla dem på plats, i en rekonstituerad organisation som efterliknar den före såret, kan vävnaden sedan använda dessa olika proteiner på rätt sätt och rumsligt visade för att inducera cellmigration, proliferation och differentiering . Detta resulterar i förbättrad vävnadsreparation och ibland en riktig regenereringsprocess.

Sårreparation

Normal sårreparation består av tre olika faser: hemostas och inflammation , proliferation och vävnadsremodellering. [ citat behövs ] Vid störd sårläkning kan dessa stadier inte slutföras, vilket ofta resulterar i ett minskat anatomiskt och funktionellt resultat.

Flera faktorer bestämmer den genomsnittliga läkningstiden för de olika faserna. Dessa faktorer kan klassificeras i lokala faktorer som infektion och ischemi och systemiska faktorer som ålder, stress, diabetes mellitus och rökning. I kroniska sår, faktorer som nämnts ovan, gör det omöjligt för vävnaden att regenerera ordentligt. Efter skada bryts den extracellulära matrisen, och därmed även heparansulfatet ned av olika lokala enzymer , producerade av makrofager såsom heparanaser, serinproteaser och metalloproteinaser (MMP). Heparansulfatanaloger ersätter det trasiga heparansulfatet vid sårstället och binder till de fria heparansulfatbindningsställena i den extracellulära matrisen. Heparansulfat är något negativt laddat och kan därför binda de positivt laddade enheterna av proteinerna och säkra ECM-ställningen. Det säkerställer tillförsel av de olika proteinliganderna vid sårstället.

Klinisk användning

Regenerativ medicin är "processen att ersätta eller regenerera mänskliga celler, vävnader eller organ för att återställa eller etablera normal funktion." Heparansulfatanaloger är ett av de tidiga exemplen på regenerativ medicin som nådde daglig klinisk användning. Flera artiklar av djursårmodeller visade enorma effekter på att förbättra sårläkningsheparansulfatanaloger. Dessa fynd utgjorde ett skäl för dess kliniska tillämpning. De första kliniska studierna visar också en signifikant förbättring av sårläkning. Olika fall har visat förbättring och bättre sårläkning över tid och ihållande sårläkning efter användning av heparansulfatanaloger. Även om flera studier visar att heparansulfatanaloger bidrar till sårläkning, behövs mer forskning i form av en randomiserad kontrollerad studie för att få avgörande bevis.

Kliniskt fall av funktionen av heparansulfatanaloger hos en 60-årig diabetespatient

Se även