Hemokromatos typ 4

Hemokromatos typ 4
Andra namn	Ferroportins sjukdom
Specialitet	Hepatologi , medicinsk genetik
Orsaker	Mutation i ferroportingenen
Differentialdiagnos	Ärftlig hemokromatos
Behandling	Flebotomi , järnkelering
Frekvens	Sällsynt

Hemokromatos typ 4 är en ärftlig järnöverbelastningssjukdom som påverkar ferroportin , ett järntransportprotein som behövs för att exportera järn från celler till cirkulationen. Även om sjukdomen är sällsynt, finns den över hela världen och drabbar människor från olika etniska grupper. Medan majoriteten av individer med typ 4 hemokromatos har en relativt mild form av sjukdomen, har vissa drabbade individer en svårare form. När sjukdomen fortskrider kan järn ackumuleras i vävnaderna hos drabbade individer med tiden, vilket potentiellt kan leda till organskador.

tecken och symtom

Symtomen varierar mycket mellan individer med typ 4 hemokromatos. Denna skillnad i symtom beror sannolikt på de olika typerna av SLC40A1-mutationer som patienter kan ha. I allmänhet orsakas tecken och symtom på typ 4 hemokromatos av överskott av järn i celler, vilket leder till vävnadsskada. Skadan beror till stor del på järnkatalyserade oxidativa reaktioner. Järn kan utbyta elektroner med en mängd olika substrat, vilket kan leda till generering av reaktiva syrearter. Detta kan leda till oxidativ stress , lipidperoxidation och DNA-skada, vilket kan leda till celldöd. Två huvudformer av hemokromatos typ 4 finns (A och B), och symptomen på dessa former skiljer sig från varandra.

Typ 4A hemokromatos har vanligtvis mildare symtom än andra typer av hemokromatos. Individer med typ 4A hemokromatos tenderar att ha hyperferritinemi (förhöjt ferritin i blodplasman) och låga mättade transferrinnivåer . Dessa individer har sannolikt järnöverskott i lever och mjälte, främst i Kupffer-celler och andra makrofager. Eftersom järnexporten är försämrad är järn inte tillgängligt för transport genom cirkulerande transferrin. Denna otillgänglighet av järn leder potentiellt till mild anemi hos patienter med hemokromatos typ 4A eftersom järn är nödvändigt för hemoglobinsyntesen och röda blodkroppar har en relativt hög omsättningshastighet. Med tiden ökar järndepåerna och individer med typ 4A hemokromatos kan utveckla leverfibros.

Symtomen på typ 4B hemokromatos tenderar att vara mer allvarliga. De liknar symtomen på hemokromatos typ 1, 2 och 3. Plasmakoncentrationen av järn är förhöjd, och symtomen inkluderar ledvärk, diabetes och arytmi. Järnavlagringen i levern tenderar att vara större i typ 4B än i typ 4A. Leverskador förekommer oftare vid denna form av hemokromatos än vid typ 4A, och vissa individer utvecklar levercirros.

Genetik

Typ 4-hemokromatos orsakas av mutationer av SLC40A1-genen, belägen på den långa armen av kromosom 2, specifikt vid 2q32.2. SLC40A1-genen kodar för ferroportin, ett protein som ansvarar för att exportera järn från celler i tarm, lever, mjälte och njure, såväl som från retikuloendotelala makrofager och placentan. Mer än 39 mutationer av SLC40A1-genen har identifierats hos patienter med typ 4-hemokromatos. Alla rapporterade SLC40A1-mutationer är deletioner eller missense-mutationer, som leder till aminosyrasubstitution.

Mutationer till SLC40A1 som ändrar aminosyrasekvensen kan resultera i funktionsförlust eller funktionsförstärkning för det resulterande ferroportinproteinet. Förlusten av funktionsmutation resulterar i en fenotyp som skiljer sig från den för en förstärkt funktionsmutation, och dessa fenotyper är associerade med två olika former av typ 4-hemokromatos. Funktionsbortfallsmutationer är vanligare och är associerade med typ 4A hemokromatos. Dessa mutationer leder till en defekt i lokaliseringen av ferroportin. Gain-of-function mutationer är associerade med typ 4B och leder till produktion av ferroportin som motstår negativ reglering av hepcidin.

Till skillnad från andra former av hemokromatos, som har ett recessivt nedärvningsmönster, är typ 4 en autosomal dominant störning. Det dominerande nedärvningsmönstret uppstår vid hemokromatos typ 4 eftersom ferroportin är multimert. Följaktligen kan mutant ferroportin associeras med ferroportin av vildtyp i multimerer och störa funktionen hos normala ferroportinproteiner.

Patofysiologi

Vid normal järnreglering absorberas järn i tarmen och ferroportin transporterar järn från cellerna i tarmslemhinnan in i blodomloppet. Järn i blodomloppet binds sedan av transferrin, som för järnet till målcellerna. Järn lagras i celler och blodserum i ett protein som kallas ferritin . Retikuloendotelala makrofager, som kan fagocytera röda blodkroppar, är viktiga i järnåtervinningsprocessen. Ferroportin uppregleras i de retikuloendotelala makrofagerna efter att fagocytos inträffar så att järn från de nedbrutna röda blodkropparna kan frigöras i blodomloppet och transporteras till andra typer av celler efter behov. Hepcidin , ett protein som syntetiseras i levern som svar på järn eller inflammation, är en regulator av ferroportin-uttryck. När hepcidin binder ferroportin, fosforyleras ferroportin, endocyteras, märks med ubiquitin och bryts ned. Mer än 39 mutationer av SLC40A1-genen har identifierats hos patienter med typ 4-hemokromatos. Felregleringen av ferroportin vid hemokromatos av typ 4 kan innebära att ferroportin inte kan uttryckas korrekt vid cellmembranet, eller det kan innebära att ferroportin inte svarar på negativ reglering av hepcidin.

Hemokromatos typ 4A kännetecknas av försämrad järnexport i celler. Retikuloendotelmakrofager är mest drabbade. Järn ackumuleras företrädesvis i Kupffer-celler, som finns i levern, och serumferritin ökar; mindre järn är tillgängligt för cirkulerande transferrin, ett protein som binder järn och transporterar det genom blodbanan till cellreceptorer. Detta innebär att medan järn är fångat i vissa typer av vävnader, kan det inte transporteras till vävnader där det behövs. Ansamlingen av järn i vävnader på grund av försämrad järnexport kan leda till ökad transferrinjärnmättnad och leverparenkymal järnöverbelastning i avancerade stadier av sjukdomen. Mer ferritin produceras för att undertrycka oxidativ cellskada, även om mängden ferritin som celler kan ackumulera är begränsad.

Hemokromatos typ 4B kännetecknas av onormal järnfrisättning från makrofager och enterocyter eftersom det muterade ferroportinet är resistent mot hepcidinproteinet, som har en reglerande funktion i ferroportin av vildtyp. Intestinal järnabsorption och frisättning av järn från makrofager ökar. Således leder denna form av sjukdomen till förhöjda transferrinmättnadsnivåer. Systemisk järnöverbelastning resulterar, och leverjärnavsättning sker främst i hepatocyterna.

Diagnos

Diagnos baseras på identifiering av symtom, medicinsk historia, familjehistoria och laboratorietester. Blodprov kan visa höga nivåer av ferritin och låga, normala eller höga nivåer av transferrinmättnad, beroende på formen av hemokromatos. Diagnosen måste bekräftas genom genetisk testning för SLC40A1-mutationer.

Behandling

Behandlingen baseras på sjukdomens symtom och svårighetsgrad. Järnkelatorer kan användas för att binda överskott av järn i vävnader och möjliggöra utsöndring av överskott av metall. Individer med hemokromatos typ 4B kan behandlas med terapeutisk flebotomi . Individer med hemokromatos typ 4A kanske inte behöver behandling. Dessutom kan terapeutisk flebotomi inte tolereras hos individer med typ 4A eftersom anemi kan utvecklas trots de förhöjda serumferritinnivåer som vanligtvis finns hos dessa individer.

Epidemiologi

Ferroportins sjukdom är sällsynt.