Genterapi vid Parkinsons sjukdom

Genterapi vid Parkinsons sjukdom består av skapandet av nya celler som producerar en specifik signalsubstans ( dopamin ), skyddar nervsystemet eller modifiering av gener som är relaterade till sjukdomen. Sedan transplanteras dessa celler till en patient med sjukdomen. Det finns olika typer av behandlingar som fokuserar på att minska symtomen på sjukdomen men för närvarande finns det inget botemedel.

Aktuella behandlingar

Parkinsons sjukdom (PD) är en progressiv neurologisk störning som beror på döden av celler i substantia nigra som innehåller och producerar dopamin. Personer med PD kan utveckla störningar i sina motoriska aktiviteter. Vissa aktiviteter kan vara darrningar eller skakningar, stelhet och långsamma rörelser ( bradykinesi ). Patienter kan så småningom uppvisa vissa psykiatriska problem som depression och demens . Nuvarande farmakologiska ingrepp består av administrering av L-dopa , en dopaminprekursor. L-dopa-terapin ökar dopaminproduktionen av de återstående nigrala neuronerna. Annan terapi är den elektriska stimuleringen av djup hjärnan för att modulera överaktiviteten hos den subtalamiska kärnan till förlusten av dopaminsignalering i stratumet. Men med denna behandling minskar antalet substantia nigra-neuroner så att det blir mindre effektivt.

Dessa behandlingar försöker minska symtomen hos patienten med fokus på att öka produktionen av dopamin men de botar inte sjukdomen. De nya behandlingarna för PD är i kliniska prövningar och de flesta av dem är inriktade på genterapi . Med detta förväntar sig forskarna att kompensera förlusten av dopamin eller att skydda dopaminneuronerna från degeneration. De farmakologiska och kirurgiska terapierna för PD fokuserar på att kompensera gangliernas dysfunktion orsakad av degenerationen av den dopaminerga neuronen från substantia nigra.

Genterapibakgrund

Det finns många nya PD-behandlingar i kliniska prövningar och flera av dem fokuserar på genterapeutiska tillvägagångssätt som kompenserar förlusten av dopamin eller skyddar nervsystemets dopaminneuroner från degeneration. Det finns några viktiga skäl för att fokusera på genterapi som behandling för PD. För det första, för närvarande finns det inget botemedel mot denna sjukdom. För det andra har några gener identifierats som kan modulera neuronfenotypen eller fungera som neuroprotektiva medel. Omgivningen i hjärnan har inte heller råd med upprepade injektioner i området där substantia nigra möter striatum, nigrostriatum. Därför kan genterapi vara en enstaka behandling tilltalande, virala vektorer som används i terapin är spridningsbara och kapabla att göra transduktion av striatum.

Genterapibaser

Huvudtanken med genterapin är att skapa nya generationer av celler som producerar en speciell signalsubstans (dopamin) och sedan transplantera dessa celler till patienter med PD. Detta beror på att neuronerna inte kan föröka sig eller förnyas; och att ersätta förlorade neuroner är det en process som för närvarande undersöks. Dessutom kan användningen av embryonala dopaminerga celler inte användas eftersom dessa celler är svåra att erhålla och modifieringar av celler endast kan göras på somatiska celler , inte könsceller. Med modifieringarna av den transplanterade cellen kan det ske en förändring i uttrycket av generna eller normalisera dem.

Typer av genterapi

Det finns flera typer av genterapi. Det finns terapier för symtomatiska metoder som produktion av ektopisk L-dopa , fullständig ektopisk dopaminsyntes, ektopisk L-dopa-omvandling eller användning av glutaminsyradeskarboxylas (GAD). Det finns också sjukdomsmodifierande terapier som NTN eller GNDF ( gliacellinjehärledd neurotrofisk faktor ), reglering av α-synuklein och Parkin-genexpression. För närvarande använder huvudstudierna AAV2 som en vektorplattform, vilket gör den till standardvektorn för denna sjukdom även om ett lentevirus också har använts. I de olika typerna av genterapin kodar undersökningarna för enzymer som är nödvändiga för dopaminsyntesen, såsom tyrosinhydroxylas , GTP-cyklohydrolas 1 och AADC.

Symptomatiska tillvägagångssätt

Ett symtomatiskt tillvägagångssätt är en behandling inriktad på patientens symtom. Den första består av ektopisk dopaminsyntes. Här är produktionen av ektopisk L-dopa i striatum en annan alternativ genterapi. Denna terapi består i att överföra TH- och GTP-cyklohydrolas 1-gener till MSN eftersom den endogena AADC-aktiviteten kan omvandla L-dopa till dopamin. I ett experiment 2005, med användning av tyrosinhydroxylas (TH) och GCH1 tillsammans med vektorer, kunde de ge normala nivåer av L-dopa till råttor. Resultaten av detta experiment visade minskade dyskinesier med 85% såväl som återgångssynen av onormala projektioner i striatum med hjälp av TH-GCH1-genöverföringen.

Dopaminsyntes kan vara helt ektopisk. I det här fallet är enzymet AADC det som ansvarar för att omvandla levodopa till dopamin. Vid Parkinsons sjukdom leder förlusten av neuroner från nigrostriatum till oförmågan att omvandla levodopa till dopamin. Målet med AAV2-hAADC är att återställa normala nivåer av AADC i striatum så att det kan bli mer omvandling av levodopa, och därför minska levodopa-inducerad dyskinesi. Med hjälp av genterapin, 2012, genomfördes ett experiment med primater som testade tyrosinhydroxylas (TH) transgen i primatastrocyter. Genterapi gjordes med överföring av ett TH fullängds-cDNA med användning av rått-TH. Resultaten visade beteendeförbättring hos aporna som fick plasmiden, till skillnad från kontrollapan.

En annan typ är den ektopiska L-dopa-omvandlingen där de använder en genenzymersättningsterapi som kan användas för att öka effekten av den farmakologiska L-dopa-terapin genom att använda AAV-vektorer. Dessa AAV-vektorer har designats för att skicka AADC-kodningssekvensen till MSN (medium spiny neurons) i striatum för att kunna omvandla administrerad L-dopa till dopamin.

En annan typ av genterapi som ett symtomatiskt tillvägagångssätt är användningen av uttryck av glutaminsyradekarboxylas (GAD) i den subtalamiska kärnan. Detta är en genenzymersättningsterapi som kan användas för att öka effekten av den farmakologiska L-dopa-terapin genom att använda AAV-vektorer. Dessa AAV-vektorer har designats för att skicka AADC-kodningssekvensen till MSN i striatum för att kunna omvandla administrerad L-dopa till dopamin. En fas 2-studie, publicerad i tidskriften Lancet Neurology Parkinson , säger att en genterapi som kallas NLX-P101 dramatiskt minskar rörelseskador. I denna studie använde de glutaminsyradekarboxylas (GAD). De introducerade genetiskt material i hjärnan relaterat till motoriska funktioner. Symtomen inkluderade tremor, stelhet och rörelsesvårigheter; och var förbättrade i hälften av gruppen i genterapi, medan i kontrollgruppen, 14% förbättrade dem.

Sjukdomsmodifierande

Det finns terapier under utveckling baserade på modifiering av sjukdomen. Den första är genleveransen av neurotrofiska faktorer. I denna terapi används GNDF eller NTN för att skydda systemet. GNDF är en faktor i TGFß-superfamiljen, utsöndras av astrocyter ( gliaceller som ansvarar för överlevnaden av mellanhjärnans dopaminerga neuroner ) och är homolog med NTN, persefin och artemin. Prekliniska studier av den nigrostriatala dopaminerga i relation till Parkinsons sjukdom har visat att GNDF och NTN är mycket potentiella neuroprotektiva medel. En annan typ av sjukdomens modifieringsteknik är synukleintystnad. Vissa fall av PD var relaterade till polymorfismer i α-synukleinpromotorn och även i multiplikationen av det lokus som bär α-synukleingenen. Därför kan ett försök att nedreglera α-synukleinuttrycket påverka utvecklingen av sjukdomen. Det har undersökts flera virusvektorbaserade genleveranssystem som stör α-synukleinuttryck, och de beror på interferensen av RNA (destabiliserar α-synuklein RNAm) och/eller blockerar proteintranslationen (med kort hårnåls-RNA) eller mikro-RNA riktat mot α-synuklein RNAm-sekvensen).

Upptäckten av Parkingenen är en annan typ av modifiering av PD. Parkingenen är kopplad till mutationer associerade med autosomal recessiv juvenil parkinsonism (tidigare tillstånd av Parkinson med typiska symtom och patologi men med en långsam progression). Mutationerna i Parkingenen är ansvariga för utvecklingen av autosomal recessiv juvenil parkinsonism.

Nya projekt och utredningar

Fler genterapiförsök har genomförts för PD (med den adenoassocierade virus 2-genen), målen och strategierna som används för de faktiska undersökningarna är tydliga, forskningen försöker översätta erfarenheterna från försöken och försöka förbättra utvecklingen av ny teknologi för genterapi av PD.