GNMT

Den här artikeln handlar om enzymet. För maskinöversättningssystemet, se GNMT (översättning) .

GNMT
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, HEL-S-182mP, glycin N-metyltransferas
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Glycin N-metyltransferas är ett enzym som hos människor kodas av GNMT -genen .

Upptäckt

Enzymet beskrevs först av Blumenstein och Williams (1960) i marsvinslever. Detta enzym renades dock inte förrän 1972 i kaninlevern av Kerr. 1984 visade Cook och Wagner att ett levercytosoliskt folatbindande protein är identiskt med GNMT. Den mänskliga GMNT-genen klonades år 2000 av Chen och medarbetare.

Vävnadsfördelning

GNMT är ett rikligt enzym i levercytosol och består av 0,9 % till 3 % av det lösliga proteinet som finns i levern. Förutom lever har GNMT-aktivitet hittats i ett antal andra vävnader, inklusive bukspottkörteln och njurarna. GNMT är mest förekommande i peri-portalregionen av levern och bukspottkörtelns exokrina vävnad. GNMT-proteinerna som finns i vävnader som är aktivt i utsöndring, såsom proximala njurtubuli, submaxillära körtlar och tarmslemhinnan. GNMT uttrycks också i olika neuroner som presenteras i hjärnbarken, hippocampus, substantia nigra och cerebellum. Närvaron av GNMT i dessa celler tyder på att detta enzym kan spela en roll i utsöndringen.

Strukturera

Egenskaperna hos GNMT-protein från kaniner, råttor och människor, antingen renat från lever/bukspottkörtel eller uttryckt i Escherichia coli, har karakteriserats väl. Alla GNMT har mycket liknande molekylära och kinetiska egenskaper. Jämförelse av cDNA- och proteinsekvenserna för GNMT:er från människor, kanin, grisar och råttor visar likheter på över 84 % på nukleotidnivå och cirka 90 % på aminosyranivå. Alla GNMT:er är 130 kDa tetramerer bestående av fyra identiska subenheter, som var och en har en Mr på 32 kDa. Strukturen för rekombinanta råtta, mus och mänskliga GNMT har lösts. De fyra nästan sfäriska underenheterna är arrangerade för att bilda en platt och fyrkantig tetramer med ett stort hål i mitten. De aktiva platserna är belägna nära mitten av varje underenhet.

Fungera

Glycin N-metyltransferas katalyserar syntesen av N-metylglycin ( sarkosin ) från glycin med hjälp av S-adenosylmetionin (SAM) (AdoMet) som metyldonator . GNMT fungerar som ett enzym för att reglera förhållandet mellan S-adenosylmetionin (SAM) och S-adenosylhomocystein (SAH) (AdoHcy) och deltar i avgiftningsvägen i leverceller. GNMT konkurrerar med tRNA-metyltransferaser om SAM och produkten, S-adenosylhomocystein (SAH), är en potent hämmare av tRNA-metyltransferaser och en relativt svag hämmare av GNMT. GNMT reglerar de relativa nivåerna av SAM och SAH. Eftersom SAM är metyldonator för nästan alla cellulära metyleringsreaktioner. GNMT kommer därför sannolikt att reglera cellulär metyleringskapacitet. En endogen ligand av GNMT, 5-metyltetrahydropteroylpentaglutamat (5-CH3-H4PteGIu5) är en kraftfull hämmare av detta enzym. Således har GNMT föreslagits att koppla de novo-syntesen av metylgrupper till förhållandet mellan SAM och SAH, vilket i sin tur fungerar som en brygga mellan metionin- och enkolsmetabolism.

Förutom metyltransferasaktiviteten är det 4S polycykliska aromatiska kolväten (PAH)-bindande proteinet och GNMT ett och samma protein. Det katalytiska stället liknar en molekylkorg, till skillnad från de flesta andra SAM-beroende metyltransferaser, vilket därför tyder på att GNMT kan fånga oidentifierade kemikalier som en del av en avgiftningsprocess. Därför har GNMT föreslagits vara ett protein med olika funktionalitet.

Klinisk signifikans

GNMT har visat sig avgifta vissa cancerframkallande ämnen i miljön som polyaromatiska kolväten och aflatoxin .

Det finns allt fler bevis som stöder involveringen av GNMT-brist i leverkarcinogenes.

Inducerare

Den naturliga glykosidprodukten 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-d-glukopyranosid (PGG) isolerad från Paeonia lactiflora , en asiatisk blomväxt, inducerar GNMT- mRNA och proteinuttryck i Huh7 humana hepatomceller.

Vidare läsning

•    Chen M, Huang YL, Huang YC, Shui IM, Giovannucci E, Chen YC, Chen YM (maj 2014). "Genetiska polymorfismer av glycin-N-metyltransferas och prostatacancerrisk i uppföljningsstudien för vårdpersonal" . PLOS ETT . 9 (5): e94683. Bibcode : 2014PLoSO...994683C . doi : 10.1371/journal.pone.0094683 . PMC 4011739 . PMID 24800880 .
•    Chou WY, Zhao JF, Chen YM, Lee KI, Su KH, Shyue SK, Lee TS (mars 2014). "Roll av glycin N-metyltransferas i experimentell ulcerös kolit". Journal of Gastroenterology and Hepatology . 29 (3): 494–501. doi : 10.1111/jgh.12434 . PMID 24219143 . S2CID 22074228 .
•    Wang YC, Lin WL, Lin YJ, Tang FY, Chen YM, Chiang EP (februari 2014). "En ny roll för tumörsuppressorn GNMT i cellulärt försvar mot DNA-skada" . International Journal of Cancer . 134 (4): 799–810. doi : 10.1002/ijc.28420 . PMID 23922098 . S2CID 24507645 .
•   Chen YM, Liao YJ (juli 2013). "Fosforylerade former av GNMT i muslever". Journal of Proteomics . 87 : 132–3. doi : 10.1016/j.jprot.2013.01.007 . PMID 23340451 .
•    Chen CY, Ching LC, Liao YJ, Yu YB, Tsou CY, Shyue SK, Chen YM, Lee TS (juli 2012). "Brist på glycin N-metyltransferas förvärrar åderförkalkning hos apolipoprotein E-null möss" . Molekylär medicin . 18 (5): 744–52. doi : 10.2119/molmed.2011.00396 . PMC 3409278 . PMID 22415010 .
•    Liao YJ, Chen TL, Lee TS, Wang HA, Wang CK, Liao LY, Liu RS, Huang SF, Chen YM (maj 2012). "Glycin-N-metyltransferasbrist påverkar Niemann-Pick typ C2-proteinstabilitet och reglerar leverkolesterolhomeostas" . Molekylär medicin . 18 (3): 412–22. doi : 10.2119/molmed.2011.00258 . PMC 3356423 . PMID 22183894 .
•    Chen M, Ho CW, Huang YC, Wu KY, Wu MT, Jeng HA, Chen CJ, Shih TS, Lai CH, Pan CH, Chen YM (juli 2011). "Glycin N-metyltransferas påverkar urinnivåerna av 1-hydroxipyren och 8-hydroxi-2'-deoxiguanosin efter PAH-exponering". Journal of Occupational and Environmental Medicine . 53 (7): 812–9. doi : 10.1097/JOM.0b013e318222b79a . PMID 21691217 . S2CID 205722774 .
•   Wang YC, Tang FY, Chen SY, Chen YM, Chiang EP (maj 2011). "Glycin-N-metyltransferasuttryck i HepG2-celler är involverat i metylgrupphomeostas genom att reglera transmetyleringskinetik och DNA-metylering" . Journal of Nutrition . 141 (5): 777–82. doi : 10.3945/jn.110.135954 . PMID 21411609 .
•    Wang YC, Chen YM, Lin YJ, Liu SP, Chiang EP (maj–juni 2011). "GNMT-uttryck ökar leverns folatinnehåll och folatberoende metioninsyntas-medierad homocysteinremetylering" . Molekylär medicin . 17 (5–6): 486–94. doi : 10.2119/molmed.2010.00243 . PMC 3105148 . PMID 21210071 .
•    Liao YJ, Chen KH, Huang SF, Chen TL, Wang CK, Chien CH, Tsai TF, Liu SP, Chen YM (april 2010). "Brist på glycin N-metyltransferas resulterar i försämring av cellulärt försvar mot stress i muslever". Proteomics: kliniska tillämpningar . 4 (4): 394–406. doi : 10.1002/prca.200900074 . PMID 21137059 . S2CID 8638838 .
•    Tsai MJ, Chen YM, Weng CF, Liou DY, Yang HC, Chen CH, Liao RI, Kuo FS, Chiu CW, Kuo HS, Huang MC, Lin YL, Lee MJ, Kuo WC, Huang WC, Cheng H (juni 2010 ). "Förbättrat uttryck av glycin N-metyltransferas genom adenovirusmedierad genöverföring i CNS-kultur är neuroprotektiv". Annals of the New York Academy of Sciences . 1199 (1): 194–203. Bibcode : 2010NYASA1199..194T . doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05169.x . PMID 20633125 . S2CID 20120622 .
•    Chen YM, Liao YJ, Liu SP, Tsai TF (juni 2009). "Fenotypiska skillnader mellan två Gnmt-/- musmodeller för hepatocellulärt karcinom" . Hepatologi . 49 (6): 2130–1, författarens svar 2131. doi : 10.1002/hep.22984 . PMID 19475685 . S2CID 205869970 .
•   Lee CM, Shih YP, Wu CH, Chen YM (augusti 2009). "Karakterisering av den 5'-reglerande regionen av den humana glycin-N-metyltransferasgenen". Gene . 443 (1–2): 151–7. doi : 10.1016/j.gene.2009.05.001 . PMID 19439180 .
•    Huang YC, Chen M, Shyr YM, Su CH, Chen CK, Li AF, Ho DM, Chen YM (september 2008). "Glycin N-metyltransferas är en gynnsam prognostisk markör för humant kolangiokarcinom". Journal of Gastroenterology and Hepatology . 23 (9): 1384–9. doi : 10.1111/j.1440-1746.2008.05488.x . PMID 18624901 . S2CID 24227544 .
•   Huang YC, Lee CM, Chen M, Chung MY, Chang YH, Huang WJ, Ho DM, Pan CC, Wu TT, Yang S, Lin MW, Hsieh JT, Chen YM (mars 2007). "Haplotyper, förlust av heterozygositet och uttrycksnivåer av glycin N-metyltransferas i prostatacancer" . Klinisk cancerforskning . 13 (5): 1412–20. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1551 . PMID 17332283 .
•   Lee CM, Chen SY, Lee YC, Huang CY, Chen YM (juli 2006). "Benso[a]pyren och glycin N-metylöverföringsinteraktioner: genuttrycksprofiler för leveravgiftningsvägen". Toxikologi och tillämpad farmakologi . 214 (2): 126–35. doi : 10.1016/j.taap.2005.12.020 . PMID 16545412 .
•   Chen SY, Lin JR, Darbha R, Lin P, Liu TY, Chen YM (maj 2004). "Glycin-N-metyltransferas-tumörkänslighetsgen i benso(a)pyren-avgiftningsvägen" . Cancerforskning . 64 (10): 3617–23. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3726 . PMID 15150120 .
•   Liu HH, Chen KH, Shih YP, Lui WY, Wong FH, Chen YM (jan–feb 2003). "Karakterisering av minskat uttryck av glycin N-metyltransferas i cancerösa levervävnader med hjälp av två nyutvecklade monoklonala antikroppar". Journal of Biomedical Science . 10 (1): 87–97. doi : 10.1007/BF02256001 . PMID 12566990 .
•   Tseng TL, Shih YP, Huang YC, Wang CK, Chen PH, Chang JG, Yeh KT, Chen YM, Buetow KH (februari 2003). "Genotypisk och fenotypisk karakterisering av en förmodad tumörmottaglighetsgen, GNMT, i levercancer". Cancerforskning . 63 (3): 647–54. PMID 12566309 .
•    Lee CM, Yen CH, Tzeng TY, Huang YZ, Chou KH, Chang TJ, Arthur Chen YM (september 2013). "Androgenresponselement i glycin-N-metyltransferasgenen är beläget i den kodande regionen av dess första exon" . Biovetenskapsrapporter . 33 (5): 761–769. doi : 10.1042/BSR20130030 . PMC 3775523 . PMID 23883094 .
•    Li CH, Lin MH, Chu SH, Tu PH, Fang CC, Yen CH, Liang PI, Huang JC, Su YC, Sytwu HK, Chen YM (mars 2015). "Roll av glycin N-metyltransferas i regleringen av T-cellssvar i experimentell autoimmun encefalomyelit" . Molekylär medicin . 20 : 684–96. doi : 10.2119/molmed.2014.00133 . PMC 4398670 . PMID 25535034 .
•   Yen CH, Hung JH, Ueng YF, Liu SP, Chen SY, Liu HH, Chou TY, Tsai TF, Darbha R, Hsieh LL, Chen YM (mars 2009). "Glycin N-metyltransferas påverkar metabolismen av aflatoxin B1 och blockerar dess cancerframkallande effekt". Toxikologi och tillämpad farmakologi . 235 (3): 296–304. doi : 10.1016/j.taap.2008.12.013 . PMID 19146867 .
•    Chen YM, Shiu JY, Tzeng SJ, Shih LS, Chen YJ, Lui WY, Chen PH (mars 1998). "Karakterisering av glycin-N-metyltransferas-genuttryck i humant hepatocellulärt karcinom". International Journal of Cancer . 75 (5): 787–93. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19980302)75:5<787::aid-ijc20>3.0.co;2-2 . PMID 9495250 . S2CID 42285102 .
•   Wagner C, Decha-Umphai W, Corbin J (juni 1989). "Fosforylering modulerar aktiviteten av glycin-N-metyltransferas, ett folatbindande protein. In vitro-fosforylering hämmas av den naturliga folatliganden" . Journal of Biological Chemistry . 264 (16): 9638–42. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60578-2 . PMID 2722853 .
•   Wagner C, Decha-Umphai W, Corbin J (juni 1989). "Fosforylering modulerar aktiviteten av glycin-N-metyltransferas, ett folatbindande protein. In vitro-fosforylering hämmas av den naturliga folatliganden" . Journal of Biological Chemistry . 264 (16): 9638–42. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60578-2 . PMID 2722853 .
•   Mudd SH, Ebert MH, Scriver CR (augusti 1980). "Labila metylgruppsbalanser hos människan: sarkosinets roll". Metabolism . 29 (8): 707–20. doi : 10.1016/0026-0495(80)90192-4 . PMID 6157075 .
•    Mudd SH, Cerone R, Schiaffino MC, Fantasia AR, Minniti G, Caruso U, Lorini R, Watkins D, Matiaszuk N, Rosenblatt DS, Schwahn B, Rozen R, LeGros L, Kotb M, Capdevila A, Luka Z, Finkelstein JD , Tangerman A, Stabler SP, Allen RH, Wagner C (augusti 2001). "Glycin N-metyltransferasbrist: ett nytt medfödd fel som orsakar ihållande isolerad hypermetioninemi". Journal of Inherited Metabolic Disease . 24 (4): 448–64. doi : 10.1023/A:1010577512912 . PMID 11596649 . S2CID 28155061 .
•    Luka Z, Cerone R, Phillips JA, Mudd HS, Wagner C (januari 2002). "Mutationer i humant glycin N-metyltransferas ger insikter om dess roll i metioninmetabolism". Human Genetik . 110 (1): 68–74. doi : 10.1007/s00439-001-0648-4 . PMID 11810299 . S2CID 9819456 .
•   Tseng TL, Shih YP, Huang YC, Wang CK, Chen PH, Chang JG, Yeh KT, Chen YM, Buetow KH (februari 2003). "Genotypisk och fenotypisk karakterisering av en förmodad tumörmottaglighetsgen, GNMT, i levercancer". Cancerforskning . 63 (3): 647–54. PMID 12566309 .
•    Møller MT, Samari HR, Fengsrud M, Strømhaug PE, øStvold AC, Seglen PO (juli 2003). "Okadainsyra-inducerad, naringin-känslig fosforylering av glycin N-metyltransferas i isolerade råtthepatocyter" . The Biochemical Journal . 373 (Pt 2): 505–13. doi : 10.1042/BJ20030502 . PMC 1223502 . PMID 12697024 .
•   Luka Z, Wagner C (december 2003). "Effekt av naturligt förekommande mutationer i humant glycin N-metyltransferas på aktivitet och konformation". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 312 (4): 1067–72. doi : 10.1016/j.bbrc.2003.11.037 . PMID 14651980 .
•    Augoustides-Savvopoulou P, Luka Z, Karyda S, Stabler SP, Allen RH, Patsiaoura K, Wagner C, Mudd SH (2004). "Glycin N-metyltransferasbrist: en ny patient med en ny mutation" . Journal of Inherited Metabolic Disease . 26 (8): 745–59. doi : 10.1023/B:BOLI.0000009978.17777.33 . PMID 14739680 . S2CID 9179123 .
•   Beagle B, Yang TL, Hung J, Cogger EA, Moriarty DJ, Caudill MA (december 2005). "Glycin-N-metyltransferas (GNMT) 1289 C->T-varianten påverkar plasma totala homocysteinkoncentrationer hos unga kvinnor efter att ha begränsat folatintaget" . Journal of Nutrition . 135 (12): 2780–5. doi : 10.1093/jn/135.12.2780 . PMID 16317120 .
•    Luka Z, Pakhomova S, Luka Y, Newcomer ME, Wagner C (september 2007). "Destabilisering av humant glycin-N-metyltransferas genom H176N-mutation" . Proteinvetenskap . 16 (9): 1957–64. doi : 10.1110/ps.072921507 . PMC 2206963 . PMID 17660255 .