GNLY

GNLY
Protein GNLY PDB 1l9l.png
Tillgängliga strukturer
PDB Human UniProt-sökning:
Identifierare
, 519, D2S69E, LAG-2, LAG2, NKG5, TLA519, granulysin
Externa ID: n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa

Granulysin ( GNLY ) är ett protein som uttrycks i de flesta däggdjur som fungerar som en antimikrobiell peptid som frisätts av mördarlymfocyter i cytotoxiska granuler. Det är en porbildande peptid, eftersom den kan punktera en mikrobiell cellvägg, vilket gör att andra dödsinducerande enzymer kan komma in i mikroben och orsaka mikroptos. GNLY hämmas av kolesterol och är mest effektivt för att hjälpa till att döda kolesterolbristmikrober.

Det är en del av den saponinliknande proteinfamiljen, och dess gen finns på den andra kromosomen hos människor. Den kännetecknas av sin 5 α-spiralformade struktur. Dess uttryck är begränsat till cytotoxiska immunceller såsom cytotoxiska T-celler , NK-celler , NKT-celler och γδ T-celler . Ortologer av detta protein finns i de flesta däggdjursarter, såsom hos kor och grisar, dock inte hos gnagare.

Granulysin är också en aktiv aktör i många sjukdomar, inklusive spetälska och toxisk epidermal nekrolys.

Strukturera

Granulysin har en fem alfa-helixstruktur och är en del av den saposinliknande proteinfamiljen. Det uttrycks i 2 former: ett 15kDa prekursorprotein, translationsprodukten och ett 9kDa cytotoxiskt protein, som bildas efter klyvning av amino- och karbonyländarna av 15kDa-proteinet.

15 kDa-formen består av 145 aminosyror och är ett inaktivt protein. Det finns i sin egen granul efter translation och frisättning av proteinet utlöses av Protein Kinas C ( PKC). Dess C- och N-Termini fungerar för att korrekt rikta molekylen till cytotoxiska granuler och klyvs därefter när detta har uppnåtts för att förhindra autolys . 15 kDa spelar andra roller i immunologiska processer, såsom vid antigenpresenterande cellmognad och vid migration av immunceller.

9 kDa-formen består av 74 aminosyror och har en cytotoxisk funktion. Denna molekyl finns i cytotoxiska granuler, tillsammans med andra cytotoxiska molekyler, såsom granzymer och perforin . Molekylens positiva laddning möjliggör bindning till fosfolipider och kardiolipin , som båda kan hittas som epitoper på ytorna av patogener, och dess andra och tredje spiraler är huvudaktörer vid lysering av främmande eller infekterade celler.

Genexpression

GNLY-genen är lokaliserad på human kromosom 2 och har 5 exoner , som kodar för ett 15 kDa-protein. Vägen till transkription har inte klarlagts: transkriptionsfaktorer , promotorregioner och patogenassocierade molekylära mönster , som sannolikt inducerar den signalväg som är nödvändig för den eventuella translationen av detta protein, är okända. Granulysin uttrycks i mördarceller, såsom cytotoxiska T-celler och Natural Killer (NK)-celler , som håller de cytotoxiska granulerna som detta protein ingår i. Dessa celler finns huvudsakligen i överhuden för att skydda mot infektionsspridning genom huden. Dessutom kan högt uttryck av Granulysin hittas i moderkakan för att skydda fetala epitelceller.

Fungera

15 kDa GNLY

15 kDa GNLY ansågs ursprungligen fungera uteslutande som en inaktiv prekursor för antimikrobiell 9 kDa GNLY, men denna hypotes har nyligen ifrågasatts. 15 kDa har visats vara lokaliserat i sina egna granuler och dess frisättning styrs av PKC , till skillnad från 9 kDa GNLY, som frigörs från dess granuler via Ca2+. 15 kDa fungerar också som ett alarmin , molekyler som kan starta ett inflammatoriskt svar . Mer exakt är 15 kDa GNLY kapabel att initiera differentiering av monocyter till dendritiska celler . 15 kDa-formen kan också fungera som en kemoattraherande medel för olika celler, såsom NK-celler, cytotoxiska T-celler, T-hjälparceller och i högre koncentrationer, omogna dendritiska celler.

9 kDa GNLY

9 kDa-formen fungerar som ett porbildande protein, eftersom det kan permeabilisera cellmembran. 9 kDa-formen kan cytolysera svampar, jäst, parasiter, gramnegativa och grampositiva bakterier. Detta protein är också mycket mer effektivt för att rikta in sig på bakteriemembran än däggdjursmembran, även om det kan rikta sig mot många olika celltyper, såsom de från svampar och parasiter. 9 kDa-formen hämmas också av kolesterol som vanligtvis finns närvarande i däggdjursceller, men inte i de flesta patogenceller. Allt detta gör GNLY 1000 gånger mindre effektiv vid porbildning i mänskliga celler än i mikrobceller. De exakta mekanismerna för porbildning är dock ännu inte helt klarlagda.

Även om GNLY kan döda patogener av sig själv, samarbetar det vanligtvis med andra proteiner från cytotoxiska granuler, framför allt med granzymer . När en cytotoxisk cell upptäcker någon infekterad cell frigörs innehållet i de cytotoxiska granulerna genom receptormedierad exocytos . Perforin, till skillnad från GNLY, binder företrädesvis till kolesterolrika membran och permeabiliserar den infekterade cellen vilket tillåter inträde av GNLY och granzymer . GNLY skapar sedan porer i patogenmembran så att granzymer kan flytta in i patogenen där det kan orsaka mikroptos.

Granzymer orsakar vanligtvis apoptos av den infekterade cellen genom initiering av kaspaskaskaden . Men apoptos kan också initieras av GNLY, på grund av närvaron av kardiolipin i mitokondriella membran som gör att GNLY kan skapa porer i membranet och orsaka frisättning av molekyler som cytokrom c , vilket också leder till apoptos .

Evolution

GNLY-ortologer har identifierats i flera arter inklusive grisar, kycklingar och nötkreatur. Av dessa arter (inkluderade människor) var endast 4 funktionella GNLY hos nötkreatur karakteriserade. I allmänhet kan sådan genduplicering leda till funktionell specifikation, vilket verkar vara fallet med bovina GNLYs på grund av två skäl. För det första uttrycks de fyra generna differentiellt i olika vävnader. För det andra har vissa vanliga nötkreaturspatogener som Histophilus somni och Mannheimia haemolytica signifikant olika känslighet för var och en av de fyra bovina GNLYerna.

Klinisk signifikans

Granulysin spelar en roll i en myriad av sjukdomar, där det kan ha en positiv eller negativ inverkan på immunsvaret. Vid spetälska , till exempel, verkar Granulysin för att förhindra ytterligare infektion, och infekterade individer har ofta högre uttryck av mördarceller som uttrycker Granulysin. Men vid sjukdomar där granulysin uttrycks i höga koncentrationer kan individer ha försvagande eller livshotande symtom, framför allt vid autoimmuna sjukdomar där celler kan lyseras av mördarceller.

Toxisk epidermal nekrolys

Granulysin spelar en stor roll i Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), en sjukdom där patienter lider av allvarliga blåsor, förstörelse av slemvävnader, vätskeförlust och inflammerad hud, orsakad av ett immunsvar mot läkemedel. Ett läkemedel kommer ofta att binda till det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet typ I ( MHC-I ) och cytotoxiska T-cellsreceptorer, vilket resulterar i ett cytotoxiskt immunsvar. Granulysin har fastställts vara den främsta aktören i celldöd vid denna sjukdom. Individer som lider av TEN visade sig ha höga koncentrationer av granulysin i sin blistervätska.

Cancer

Granulysin har också visat sig bromsa utvecklingen av cancer och förstöra transformerade celler genom apoptos. Patienter med höga nivåer av granulysin i blodserum är bättre i stånd att bekämpa metastaser , och i allmänhet är utvecklingen av cancerstadier långsam. Det finns betydande bevis för att 9 kDa-formen i sig själv kan förstöra tumörceller, men exakt hur den gör detta har inte fastställts. En mekanism för cellförstörelse är genom att initiera kalciumökning, vilket skadar mitokondrierna och ökar nivån av cytokrom b , och så småningom orsaka apoptos .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GNLY&oldid=1136192780 "