Fragil X-associerad primär ovarieinsufficiens
| Fragil X-associerad primär ovarieinsufficiens | |
|---|---|
| Andra namn | för tidig äggstockssvikt |
| Uttal |
|
| Specialitet | Genetik, reproduktiv endokrinologi |
| Symtom | Förhöjt follikelstimulerande hormon (FSH) och förlust av menstruationscykler före 40 års ålder |
| Orsaker | FMR1 premutation |
| Diagnostisk metod | genetisk testning |
| Behandling | infertilitet: kan använda assisterad reproduktionsteknik risk för FMR1 premutation expansion: genetisk testning för CGG upprepad expansion i embryon eller foster |
Fragil X-associerad primär ovarieinsufficiens (FXPOI) är den vanligaste genetiska orsaken till för tidig ovariesvikt hos kvinnor med normal karyotyp 46, XX. Expansionen av en CGG-upprepning i den 5'-otranslaterade regionen av FMR1- genen från det normala intervallet 5-45 upprepningar till premutationsintervallet 55-199 CGG leder till risk för FXPOI för äggstocksbärande individer. Ungefär 1:150-1:200 kvinnor i den amerikanska befolkningen bär på en premutation. Kvinnor som bär en FMR1- premutation har en risk på ungefär 20 % att få diagnosen FXPOI, jämfört med 1 % för den allmänna befolkningen, och en risk på 8-15 % att utveckla den neurogenerativa tremor/ataxistörningen (FXTAS) . FMR1 premutation kvinnor löper också ökad risk att få ett barn med en CGG-upprepning som utökas till >200 upprepningar (en fullständig mutation ). Individer med en fullständig mutation, till skillnad från premutationen, producerar lite eller inget mRNA eller protein från FMR1 -genen och är drabbade av Fragilt X-syndrom .
Klinisk diagnos
Primär ovarieinsufficiens kräver att en diagnos ställs före 40 års ålder, eftersom det anses för tidigt i förhållande till medelåldern för klimakteriet på 51 år i USA. De två kriterierna är den upprepade höjningen av det follikelstimulerande hormonet (FSH), som ökar dramatiskt när en kvinna går in i klimakteriet, och förlusten av menstruation under minst 4–6 månader. Hos FMR1- premueringsbärare är sannolikheten för att få en klinisk diagnos av FXPOI cirka 20 % och ökade FSH-nivåer och förändrade menstruationscykler blir särskilt uppenbara mellan 30 och 40 års ålder. Även om menstruationen går förlorad kan kvinnor som diagnostiserats med FXPOI uppleva en spontan "flykt" ägglossning . Det betyder att det finns en viss chans för befruktning , runt 10 %, även om menstruationen har uteblivit under längre perioder hos kvinnor med FXPOI. Kvinnor som planerar att bli gravida innan menstruationen upphör uppmuntras ofta att konsultera en genetisk rådgivare eller medicinsk genetiker för att förstå deras individuella risk för att få ett barn med Fragilt X-syndrom.
Genetik
FMR1- premutationen identifieras vanligtvis med hjälp av reflexiv genetisk testning efter identifiering av ett barn med Fragilt X-syndrom som finns i en familj. Denna genetiska diagnos står för 10-15 % av kvinnorna som kommer att få en FXPOI-diagnos. Kvinnor kan också uppleva infertilitet och få genetiska tester under reproduktiv vård . Ungefär 1-3 % av FXPOI-fallen identifieras genom denna process.
FXPOI är den vanligaste kända genetiska orsaken till ovarieinsufficiens för kvinnor med ett normalt kromosomtal (46,XX) och står för 5-10% av dessa fall av för tidig ovariesvikt . Inte alla kvinnor som är bärare av en FMR1 -premutationsallel, en expansion av CGG-repetitionen i FMR1- genen till 55-199 repetitioner, kommer att diagnostiseras med FXPOI. Ungefär 20 % av premutationsbärarna kommer att diagnostiseras, men denna risk representerar en signifikant ökning jämfört med den allmänna befolkningen som har en risk på ungefär 1 % för POI. Kvinnor med högst risk för POI har 70-100 CGG-upprepningar, vilket innebär att det finns ett icke-linjärt samband mellan CGG-upprepningsstorlek och FXPOI-risk. Detta samband skiljer sig från det linjära sambandet mellan CGG-upprepningsstorlek och ålder för debut av FXTAS . Andra variationer i premutationsalleler, som AGG-avbrott inom CGG-upprepningarna, är inte korrelerade med risken för en FXPOI-diagnos. AGG-avbrotten är korrelerade med risken att premutationslängd-allelen kan expandera i oocyten, eller äggcellen, och leda till ett barn med Fragilt X-syndrom .
Även om de största riskerna för kvinnliga bärare av en FMR1- premuering är att utveckla POI och få ett barn Fragilt X-syndrom, finns det andra möjliga neurologiska och neuropsykiatriska tillstånd som kan uppstå. Ungefär 8-15 % av kvinnliga premutationsbärare kommer att utveckla den sen-degenerativa neurodegenerativa tremor/ataxi-störningen FXTAS. På senare tid har ett ökat intresse för neurologiska egenskaper och kognition av kvinnliga premutationsbärare föreslagit ett bredare utbud av neuropsykiatriska tillstånd associerade med premutationsstora CGG-upprepningar. Kvinnor med en FMR1 premutation uppvisar högre förekomst av depression , ångest , autoimmun dysfunktion och neuromuskulär smärta . Prevalensen av depression och ångest hos premuterade kvinnor är särskilt högre än den som observerats hos premuterade män. Tolkning av studier som undersöker kvinnor med en premutation, som kan ha komplexa och utmanande behov, är svår eftersom det är oklart om premutationen leder till ökad ångest och depression eller om det är ökade miljöstressorer i hemmet. Forskning för att förstå dessa skillnader mellan män och kvinnor med samma genetiska förändring håller på att utvecklas, men det finns inga studier som pekar på en definitiv drivkraft för dessa skillnader.
Expansion av en premutation till full mutation
En ytterligare utmaning för kvinnor med en FMR1- premutation är att bestämma risken för att få ett barn med Fragilt X-syndrom. Epidemiologiska data visar att risken för att en premutationsallel (55-199 CGG) expanderar till en full mutation (>200 CGG) ökar när längden på CGG-kanalen växer. Denna riskbedömning för expansion till en fullständig mutation är kritisk för kvinnor, men inte män, med en premutation eftersom premutationsallelen hos män inte visar stor expansion och överföring genom generationer. Expansion från en premutation till full mutation sker endast inom äggcellerna hos en kvinnlig premutationsbärare. Ytterligare faktorer som påverkar stabiliteten hos FMR1- premutationsalleler är närvaron av AGG-avbrott. Förlusten av 1 eller 2 AGG-avbrott i 5'-regionen av CGG-repetitionsallelen leder till ökad sannolikhet för att en premutation kommer att expandera till en fullständig mutation från en generation till nästa. Studier har också visat att ökad moderns ålder kan bidra till ökad risk för expansion av en premutation till en fullständig mutation, men den molekylära mekanismen genom vilken denna expansionsprocess sker är ännu inte förstått.
Resurser
Individer med FMR1 -relaterade störningar och familjer har tillgång till flera samhällen för att hitta stödgrupper och information om pågående forskning och nya terapier. Kortfattad information utformad för patienter, familjer eller personer utanför medicinska områden finns tillgänglig. National Fragile X Foundation är en privat stiftelse som fokuserar på att öka medvetenheten om Fragile X-relaterade sjukdomar, forskning och behandlingar. FRAXA Research Foundation är en annan resurs för familjer och är främst inriktad på att finansiera och hjälpa till att förstärka forskning och behandlingsalternativ för Fragile X till samhället.
externa länkar
- "FRAXA Research Foundation" . Newburyport, MA.
- "National Fragile X Foundation" . Washington, DC.