Foratoxin och viskotoxin

Foratoxiner är en grupp peptidtoxiner som tillhör familjen tioniner , en underavdelning av små växttoxiner (5000 kD MW). Foratoxiner är proteiner som finns i bladen och grenarna av Phoradendron , allmänt känd som den amerikanska varianten av misteln, en växt som vanligen används som dekoration under högtiden. Mistelns bär innehåller inga foratoxiner, vilket gör dem mindre giftiga jämfört med andra delar av växten. Mistelns toxicitet är beroende av värdträdet, eftersom misteln är känd för att vara en semi-parasit. Värdträdet tillhandahåller fixerade oorganiska kväveföreningar som är nödvändiga för misteln att syntetisera foratoxiner.

Viskotoxiner är liknande växttioniner som produceras från blad och stjälkar av den europeiska misteln ( Viscum album ) .

Historia

Foratoxinets historia är fylld med myter, legender och andra magiska berättelser. Mistel är en semi-parasitisk växt som ibland använder ekar som värd. För historiska folk som gallerna och druiderna var ekar heliga. Detta ledde till uppfattningen att misteln som innehåller viskotoxin var ett botemedel mot alla sjukdomar. Dessa berättelser levde kvar i många år och spreds genom Amerika av europeiska bosättare som kom till USA och misstog den amerikanska misteln ( Phoradendron ) för den mer giftiga europeiska misteln ( Viscum album ). Detta gjorde att det mystiska förflutna som tillhör viskotoxin delas av foratoxin.

Struktur och reaktivitet

Vikningsmotivet och den övergripande topologin för foratoxiner är identiska med crambins . Foratoxinproteiner vikas till två antiparallella amfipatiska helixar som är vinkelräta mot ett dubbelsträngat beta-ark och ett C-terminalt spiralområde. Den allmänna konfigurationen av proteinet liknar formen på den grekiska stora bokstaven gamma. Foratoxin innehåller tre disulfidbryggor . Foratoxin uttrycker olika egenskaper som är typiska för membranaktiva proteiner, det är kompakt, innehåller många grundläggande aminosyrarester och det innehåller en svagt polär platt yta.

Det är troligt att foratoxiner har flera aggregationstillstånd och kan antingen existera som en monomer, en dimer eller en tetramer bestående av en dimer av dimerer. Aggregeringstillståndet beror på närvaron av oorganiskt fosfat eller fosfolipider . Aggregaten är hydrofoba och hydrofila dimerer, förenade genom intermolekylär interaktion. Överbryggning av den hydrofila dimeren är endast möjlig när oorganisk fosfatjon är närvarande, vilket gör närvaron av oorganisk fosfatjon nödvändig för gitterbildning. Denna oorganiska fosfatjon ökar toxinstabiliteten genom att neutralisera de positivt laddade basiska aminosyrorna i monomererna, vilket skapar möjligheter för fler Van Der Waals-interaktioner .

Foratoxin är en amfipatisk molekyl, en egenskap som ofta finns i membranbindande proteiner. Foratoxin har ett positivt membranbindningsställe som kan binda negativt laddade fosfolipider. Detta fosfolipidbindningsställe är beläget mellan alfahelixen och beta-arket. Fosfatet passar i en bindningsficka nära Lys-1, medan glyceroldelen såväl som de två ändarna av den bundna fosfolipiden rör sig mot den slumpmässiga spiralregionen (rest 36–44).

Tillgängliga blanketter

 >  P. tomentosum phoratoxin A  KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPVCAKLSGCKIISGTKCDSGWNH  >  P. tomentosum phoratoxin B  KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWDH  >  P. tomentosum phoratoxin C  KSTCKLPTGGCGDNICSGYNTCFGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWDH  >  P. tomentosum phoratoxin C KSTCKLPTGGGGNITSGTIGSGTIGSGTIGS. um phoratoxin D   KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCD  >  P. tomentosum phoratoxin E  KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPVCAKLSGCKIISGTKCDSGWDH  >  P. tomentosum phoratoxin F  KSCCPTTTARNIYNTCRLAGKISSHGTWKSGCCD 

Det finns sex former av foratoxin kända för att existera. Fem av sex former är 46 aminosyror långa, endast phoratoxin D är 41 aminosyror långa. Skillnaderna mellan dessa sex former är huvudsakligen centrerade i proteinets slumpmässiga spiralregion (rest 36-44/41). I phoratoxin F muteras Phe-18 och Gly-19 till en leucin och en alanin. Fenylalanin och leucin är båda hydrofoba, men fenylalanin är stort, aromatiskt och strängföredraget, medan leucin är medelstort och föredrar att vara i en helix. Glycin och alanin är båda små aminosyror, men glycin föredrar svängar medan alanin föredrar helixar, och glycin är extremt flexibelt och mellanliggande medan alanin är hydrofobt. Förutsatt att phoratoxinveck på exakt samma sätt som crambinresterna 7-19 är i en alfahelix. Denna mutation gör helixen av foratoxin F mer stabil än helixen i de andra foratoxinformerna. En andra skillnad i de olika formerna av foratoxin är Val-25/Ile-25, i den andra alfa-helix-kodande regionen. Det faktum att valin och isoleucin båda är betagrenade, betaarket är deras sekundära preferensstruktur. Eftersom båda dessa aminosyror också är hydrofoba tros denna mutation ha liten störning med proteinets veckning och stabilitet. Den sista differentieringen i aminosyrakonfiguration är vid Asn-45/Asp-45/Thr-45. Denna mutation finns inte i en region som kodar för en specifik sekundär proteinstruktur. Asparagin och asparaginsyra är båda hydrofila, medan treonin har mellanliggande hydrofilicitet. Asparagin och asparaginsyra är båda större än treonin, och både asparagin och asparaginsyra gillar att vara i en sväng medan treonin föredrar en betasträng. Asparaginsyra och asparagin bär en formell laddning. Denna laddning är dock negativ för asparaginsyra och positiv för asparagin.

Syntes

Foratoxin har inte syntetiserats i ett labb ännu. Det kan dock extraheras från Phoradendron . Foratoxin finns mest i växtens blad och bär. Den kan isoleras från växten med hjälp av kromatografi eller extraheras med en syra och därefter renas med en amid.

Ämnesomsättning

Det finns inte mycket tillgänglig information om verkningsmekanismen för foratoxin. Det är dock känt att foratoxin har en hög affinitet för fosfolipider och därför kan störa cellmembran. Det finns ingen metabolisk aktivitet eftersom proteinet redan uttrycker sina giftiga egenskaper och förblir intakt på det sätt som det syntetiserades i Phoradendron .

Effekt och biverkningar

Foratoxin kan ha många olika effekter beroende på dos. Symtomen kan variera från mycket milda till svåra effekter och till och med dödsfall. Milda symtom är diarré, buksmärtor, illamående och dimsyn.

Allvarligare symtom är reflexbradykardi, som är en sänkning av blodtrycket på grund av minskningen av hjärtminutvolymen via en ökning av hjärtfrekvensen, negativa inotropa effekter på hjärtmuskeln, vilket försvagar kraften av muskelsammandragningar, och I höga doser, förträngning av hud- och skelettmusklers blodkärl. Den genomsnittliga, friska vuxen kan dock motstå en del av växtens gift utan att ha några symtom. Det är farligare och kan vara dödligt för små barn och djur.

Det finns till och med fördelar med växten när det gäller terapeutiska användningar. Det används i Europa för att behandla högt blodtryck, epilepsi och infertilitet. Foratoxin är hemolytiskt och orsakar cellläckage och cellys genom att interagera med fosfolipiderna. Detta används i en studie för cancerbehandling. Foratoxinet lyser cancercellerna och dödar dem. Det lär också hjälpa till med kemoterapi och strålning, men lite forskning har gjorts i detta ämne. I vissa länder används detta även för illegala aborter, där te bryggs från mistelväxtens blad.

Giftighet

Foratoxin är giftet som finns i den amerikanska misteln ( Phoradendron leucarpum) . De flesta fall som har lett till toxicitet av foratoxin beror på oavsiktligt intag av mistel under julsäsongen och är relaterade till oavsiktligt intag av bär av barn. Det finns endast begränsad information om oavsiktlig exponering för amerikansk mistel.

En studie visar symptomen på 1 754 exponeringar för mistel. Det fanns inga fall av större symtom och endast en liten andel hade måttliga symtom. Ett fåtal fall förekom där personerna hade mindre effekter (symtom som var minimalt besvärande för patienten). Majoriteten av personerna som exponerades för misteln hade inga symtom. I alla fall som undersöktes i studien förekom inga dödsfall eller hade ett utfall associerat utan sjuklighet.

En annan studie visar att av 92 mänskliga fall som exponerats för amerikansk mistel fanns det 14 symtomatiska fall, varav 11 var relaterade till exponeringen av foratoxin. Symtomen inkluderade sex fall av gastrointestinala störningar, två fall av lätt dåsighet, ett fall av ögonirritation, ett fall av ataxi (21 månader) och ett fall av anfall (13 månader). Mängden intagen mistel varierade från ett bär eller blad till mer än 20 bär eller 5 blad. Amerikansk mistel har också förknippats med illamående, kräkningar, magkramper och diarré, men utvecklingen av dessa symtom är mycket sällsynt. Även om det finns begränsade data är den amerikanska misteln inte så giftig som de flesta tror. Majoriteten av patienterna fick inga symtom.

Effekter in vivo

I studier har det visat sig att phoratoxin kan depolarisera membranet i grodans skelettmuskel. Foratoxin ökar vilomembranets konduktans, denna konduktans är känslig för extern kalcium. Detta förhållande kommer att indikera en interaktion mellan Ca ²⁺ och toxinmolekylen på membrannivå. Ca2 ⁺ -beroendet av toxinets depolariserande effekt antyder att foratoxinet B kan förändra den strukturella integriteten hos membranfosfolipidskiktet. Detta tydde på att foratoxinet beter sig som ett rengöringsmedel på membranet.

Medicinska tillämpningar

Foratoxin är hemolytiskt och kan därför depolarisera cellmembranen i hjärt- och skelettmusklerna. Foratoxin verkar vara cellgifter för cancerceller, av denna anledning används misteln alltmer som en naturlig och holistisk behandling av cancer. Detta är dock inte helt nytt, 1904 skrevs ett brev till The Lancet från en brittisk officer i Indian Army Medical Corps att mistelblandningarna användes för att "rensa bort svart galla och slemhinnor" och "att dra ut grov humor från kroppens djup”.

Förebyggande och behandling

Det finns inget antiserum tillgängligt för intag av foratoxin ännu. Det finns dock några steg för att behandla phoratoxinförgiftning. Först är det viktigt att torka av munnen för att ta bort eventuella kvarvarande bitar. Aktivt kol kan administreras för att förhindra att ytterligare gifter absorberas i kroppen. Dessutom kan vätskor administreras via en droppledning, om det behövs. Vid en hög dos av foratoxinintag utförs gastrointestinal dekontaminering.

Förebyggande av phoratoxinförgiftning kan göras genom att undvika att äta vilda bär eller växter i naturen, och tvätta händerna under vandring eller camping i naturen innan du äter. Använd också konstgjorda dekorationer till jul istället för att hänga upp riktiga växter.