Dynamisk kausal modellering

Dynamisk kausal modellering ( DCM ) är ett ramverk för att specificera modeller, anpassa dem till data och jämföra deras bevis med hjälp av Bayesiansk modelljämförelse . Den använder icke-linjära tillståndsrymdmodeller i kontinuerlig tid, specificerade med stokastiska eller vanliga differentialekvationer . DCM utvecklades ursprungligen för att testa hypoteser om neural dynamik . I den här inställningen beskriver differentialekvationer interaktionen mellan neurala populationer, som direkt eller indirekt ger upphov till funktionella neuroavbildningsdata, t.ex. funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI), magnetoencefalografi (MEG) eller elektroencefalografi (EEG). Parametrar i dessa modeller kvantifierar de riktade influenserna eller effektiva anslutningarna bland neuronala populationer, som uppskattas från data med Bayesianska statistiska metoder.

Procedur

DCM används vanligtvis för att uppskatta kopplingen mellan hjärnregioner och förändringarna i kopplingen på grund av experimentella förändringar (t.ex. tid eller sammanhang). En modell av interagerande neurala populationer specificeras, med en biologisk detaljnivå som beror på hypoteserna och tillgängliga data. Detta kombineras med en framåtmodell som beskriver hur neural aktivitet ger upphov till uppmätta svar. Att uppskatta den generativa modellen identifierar parametrarna (t.ex. anslutningsstyrkor) från de observerade data. Bayesiansk modelljämförelse används för att jämföra modeller utifrån deras evidens, som sedan kan karakteriseras i termer av parametrar.

DCM-studier innefattar vanligtvis följande steg:

1. Experimentell design. Specifika hypoteser formuleras och ett experiment genomförs.
2. Dataförberedelse. Den inhämtade datan är förbehandlad (t.ex. för att välja relevanta datafunktioner och ta bort förväxlingar).
3. Modellspecifikation. En eller flera framåtmodeller (DCM) specificeras för varje datauppsättning.
4. Modelluppskattning. Modellen/modellerna är anpassade till data för att fastställa deras bevis och parametrar.
5. Modelljämförelse. Bevisen för varje modell används för Bayesian Model Comparison (på enämnesnivå eller på gruppnivå) för att välja den eller de bästa modellen. Bayesisk modellmedelvärde (BMA) används för att beräkna ett vägt medelvärde av parameteruppskattningar över olika modeller.

De viktigaste stegen granskas kort nedan.

Experimentell design

Funktionella neuroimaging-experiment är vanligtvis antingen uppgiftsbaserade eller undersöker hjärnaktivitet i vila ( vilotillstånd) . I uppgiftsbaserade experiment framkallas hjärnans svar av kända deterministiska input (experimentellt kontrollerade stimuli). Dessa experimentella variabler kan förändra neural aktivitet genom direkt påverkan på specifika hjärnregioner, såsom framkallade potentialer i den tidiga visuella cortexen, eller via en modulering av koppling mellan neurala populationer; till exempel uppmärksamhetens inflytande. Dessa två typer av ingång - drivande och modulerande - parametreras separat i DCM. , används ofta en 2x2- faktoriell experimentell design - med en faktor som fungerar som drivande ingång och den andra som modulatorisk ingång.

Experiment i vilotillstånd har inga experimentella manipulationer inom perioden för neuroimaging-inspelningen. Istället testas hypoteser om kopplingen av endogena fluktuationer i neuronal aktivitet, eller i skillnaderna i anslutning mellan sessioner eller ämnen. DCM-ramverket inkluderar modeller och procedurer för att analysera vilotillståndsdata, som beskrivs i nästa avsnitt.

Modellspecifikation

Alla modeller i DCM har följande grundform:

${\begin{aligned}{\dot {z}}&=f(z,u ,\theta ^{(n)})\\y&=g(z,\theta ^{(h)})+\epsilon \end{aligned}}$

Den första likheten beskriver förändringen i neural aktivitet $z$ med avseende på tid (dvs. ${\displaystyle {\dot {z}}} ),$ som inte kan observeras direkt med icke-invasiva funktionella avbildningsmodaliteter. Utvecklingen av neural aktivitet över tid styrs av en neural funktion $f$ med parametrarna $\theta ^{(n)}$ och experimentella ingångar $u$ . Den neurala aktiviteten orsakar i sin tur tidsserien $y$ (andra likheten), som genereras via en observationsfunktion $g$ med parametrarna $\theta ^{(h)}$ . Additivt observationsbrus $\epsilon$ kompletterar observationsmodellen. Vanligtvis är de neurala parametrarna $\theta ^{(n)}$ av nyckelintresse, som till exempel representerar anslutningsstyrkor som kan förändras under olika experimentella förhållanden.

Att specificera en DCM kräver val av en neural modell $f$ och observationsmodell $g$ och inställning av lämpliga prioriteringar över parametrarna; t.ex. välja vilka anslutningar som ska slås på eller av.

Funktionell MR

Den neurala modellen i DCM för fMRI. z1 och z2 är medelaktivitetsnivåerna i varje region. Parametrarna A är den effektiva anslutningen, B är moduleringen av anslutningen genom ett specifikt experimentellt tillstånd och C är drivingången.

Den neurala modellen i DCM för fMRI är en Taylor-approximation som fångar de grova kausala påverkan mellan hjärnregioner och deras förändring på grund av experimentella input (se bild). Detta är kopplat till en detaljerad biofysisk modell av genereringen av BOLD-svaret och MRI-signalen, baserad på Balloon-modellen av Buxton et al., som kompletterades med en modell för neurovaskulär koppling. Tillägg till den neurala modellen har inkluderat interaktioner mellan excitatoriska och hämmande neurala populationer och icke-linjär påverkan av neurala populationer på kopplingen mellan andra populationer.

DCM för vilotillståndsstudier introducerades först i Stokastisk DCM, som uppskattar både neurala fluktuationer och anslutningsparametrar i tidsdomänen, med hjälp av Generalized Filtering . Ett mer effektivt schema för vilotillståndsdata introducerades därefter som fungerar i frekvensdomänen, kallat DCM for Cross-Spectral Density (CSD). Båda dessa kan tillämpas på storskaliga hjärnnätverk genom att begränsa anslutningsparametrarna baserat på den funktionella anslutningen. En annan ny utveckling för vilotillståndsanalys är Regression DCM implementerad i Tapas-programvarusamlingen (se Programvaruimplementeringar ) . Regression DCM verkar i frekvensdomänen, men lineariserar modellen under vissa förenklingar, som att ha en fast (kanonisk) hemodynamisk svarsfunktion. Det möjliggör snabb uppskattning av storskaliga hjärnnätverk.

Modeller av den kortikala kolonnen som används i EEG/MEG/LFP-analys. Självkopplingar för varje population finns men visas inte för tydlighetens skull. Till vänster: DCM för ERP. Till höger: Canonical Microcircuit (CMC). 1=taggiga stjärnceller (lager IV), 2=hämmande interneuroner, 3=(djupa) pyramidceller och 4=ytliga pyramidceller.

EEG / MEG

DCM för EEG- och MEG-data använder mer biologiskt detaljerade neurala modeller än fMRI, på grund av den högre tidsupplösningen hos dessa mättekniker. Dessa kan klassificeras i fysiologiska modeller, som rekapitulerar neurala kretsar, och fenomenologiska modeller, som fokuserar på att reproducera särskilda dataegenskaper. De fysiologiska modellerna kan ytterligare delas in i två klasser. Konduktansbaserade modeller härrör från motsvarande kretsrepresentation av cellmembranet utvecklat av Hodgkin och Huxley på 1950-talet. Konvolutionsmodeller introducerades av Wilson & Cowan och Freeman på 1970-talet och involverar en faltning av pre-synaptisk input av en synaptisk kärnfunktion. Några av de specifika modeller som används i DCM är följande:

• Fysiologiska modeller:
  • Konvolutionsmodeller:
    • DCM för framkallade svar (DCM för ERP). Detta är en biologiskt plausibel neural massamodell, som utökar tidigare arbete av Jansen och Rit. Den emulerar aktiviteten i ett kortikalt område med hjälp av tre neuronala subpopulationer (se bild), som var och en vilar på två operatörer. Den första operatören omvandlar den pre-synaptiska avfyrningshastigheten till en Post-Synaptic Potential (PSP), genom att konvolvera pre-synaptisk indata med en synaptisk svarsfunktion (kärna). Den andra operatören, en sigmoidfunktion , omvandlar membranpotentialen till en avfyrningshastighet av aktionspotentialer.
    • DCM för LFP (Local Field Potentials). Utökar DCM för ERP genom att lägga till effekterna av specifika jonkanaler på spikgenerering.
    • Canonical Microcircuit (CMC). Används för att adressera hypoteser om laminärspecifika stigande och fallande kopplingar i hjärnan, som underbygger den prediktiva kodningsredovisningen av funktionella hjärnarkitekturer. Den enstaka pyramidcellpopulationen från DCM för ERP är uppdelad i djupa och ytliga populationer (se bild). En version av CMC har använts för att modellera multimodala MEG- och fMRI-data.
    • Neural Field Model (NFM). Utökar modellerna ovan till den rumsliga domänen och modellerar kontinuerliga förändringar i ström över det kortikala arket.
  • Konduktansmodeller:
    • Neural Mass Model (NMM) och Mean-field model (MFM). Dessa har samma arrangemang av neurala populationer som DCM för ERP, ovan, men är baserade på Morris-Lecar-modellen av havstulpanmuskelfibern, som i sin tur härrör från Hodgin och Huxley- modellen av jättebläckfiskaxonet. De möjliggör slutledning om ligandstyrda excitatoriska (Na+) och hämmande (Cl-) jonflöden, medierade genom snabba glutamaterga och GABAerga receptorer. Medan DCM för fMRI och faltningsmodellerna representerar aktiviteten för varje neural population med ett enda tal - dess medelaktivitet - inkluderar konduktansmodellerna den fulla densiteten (sannolikhetsfördelningen) av aktivitet inom populationen. Det "medelfältsantagande" som används i MFM-versionen av modellen antar att tätheten av en populations aktivitet endast beror på medelvärdet för en annan. En efterföljande förlängning lade till spänningsstyrda NMDA-jonkanaler.
• Fenomenologiska modeller:
  • DCM för faskoppling. Modellerar interaktionen mellan hjärnregioner som svagt kopplade oscillatorer (WCOs), där hastigheten för fasändring av en oscillator är relaterad till fasskillnaderna mellan sig själv och andra oscillatorer.

Modelluppskattning

Modellinversion eller uppskattning implementeras i DCM med användning av variations Bayes under Laplace-antagandet . Detta ger två användbara storheter: log marginal sannolikhet eller modellbevis $\ln {p(y|m)}$ är sannolikheten för att observera data under en given modell. I allmänhet kan detta inte beräknas explicit och approximeras av en kvantitet som kallas den negativa variationsfria energin ${\displaystyle F} ,$ som i maskininlärning kallas Evidence Lower Bound (ELBO). Hypoteser testas genom att jämföra bevisen för olika modeller baserat på deras fria energi, en procedur som kallas Bayesiansk modelljämförelse.

Modelluppskattning ger också uppskattningar av parametrarna ${\displaystyle p(\theta |y)} ,$ till exempel anslutningsstyrkor, som maximerar den fria energin. Där modellerna skiljer sig endast i sina tidigare, Bayesian Model Reduction användas för att härleda bevis och parametrar för kapslade eller reducerade modeller analytiskt och effektivt.

Modelljämförelse

Neuroimaging studier undersöker vanligtvis effekter som är bevarade på gruppnivå, eller som skiljer sig mellan försökspersoner. Det finns två dominerande tillvägagångssätt för analys på gruppnivå: slumpmässiga effekter Bayesian Model Selection (BMS) och Parametric Empirical Bayes (PEB). Slumpmässiga effekter BMS hävdar att försökspersoner skiljer sig åt när det gäller vilken modell som genererade deras data - t.ex. om man drar en slumpmässig individ från befolkningen, kan det finnas en 25 % chans att deras hjärna är strukturerad som modell 1 och en 75 % chans att den är strukturerad som modell 2. Analyspipelinen för BMS-metoden följer en serie steg:

1. Specificera och uppskatta flera DCM per ämne, där varje DCM (eller uppsättning DCM) förkroppsligar en hypotes.
2. Utför Random Effects BMS för att uppskatta andelen försökspersoner vars data genererades av varje modell
3. Beräkna de genomsnittliga anslutningsparametrarna över modeller med Bayesian Model Averaging. Detta medelvärde viktas med den bakre sannolikheten för varje modell, vilket innebär att modeller med större sannolikhet bidrar mer till genomsnittet än modeller med lägre sannolikhet.

Alternativt kan Parametric Empirical Bayes (PEB) användas, som specificerar en hierarkisk modell över parametrar (t.ex. anslutningsstyrkor). Den undviker föreställningen om olika modeller på nivån för enskilda ämnen, och antar att människor skiljer sig åt i den (parametriska) styrkan hos kopplingar. PEB-metoden modellerar distinkta källor till variabilitet i anslutningsstyrkor över ämnen med hjälp av fasta effekter och variabilitet mellan ämnen (slumpmässiga effekter). PEB-proceduren är som följer:

1. Ange en enda "full" DCM per ämne, som innehåller alla parametrar av intresse.
2. Specificera en Bayesian General Linear Model (GLM) för att modellera parametrarna (den fulla bakre densiteten) från alla försökspersoner på gruppnivå.
3. Testa hypoteser genom att jämföra hela gruppnivåmodellen med reducerade gruppnivåmodeller där vissa kombinationer av anslutningar har stängts av.

Godkännande

Utvecklingen inom DCM har validerats med olika metoder:

• Face validity fastställer om parametrarna för en modell kan återställas från simulerade data. Detta utförs vanligtvis vid sidan av utvecklingen av varje ny modell (t.ex.).
• Construct validity bedömer överensstämmelse med andra analysmetoder. Till exempel har DCM jämförts med Structural Equation Modeling och andra neurobiologiska beräkningsmodeller.
• Prediktiv validitet bedömer förmågan att förutsäga kända eller förväntade effekter. Detta har innefattat testning mot iEEG/EEG/stimulering och mot kända farmakologiska behandlingar.

Begränsningar / nackdelar

DCM är ett hypotesdrivet tillvägagångssätt för att undersöka interaktionerna mellan fördefinierade regioner av intresse. Den är inte idealisk för explorativa analyser. Även om metoder har implementerats för att automatiskt söka över reducerade modeller ( Bayesian Model Reduction ) och för att modellera storskaliga hjärnnätverk, kräver dessa metoder en explicit specifikation av modellutrymme. Vid neuroimaging kan tillvägagångssätt som psykofysiologisk interaktion (PPI) -analys vara mer lämpliga för utforskande användning; speciellt för att upptäcka nyckelnoder för efterföljande DCM-analys.

De variationsmässiga Bayesianska metoderna som används för modelluppskattning i DCM är baserade på Laplace-antagandet, som behandlar de bakre parametrarna som Gaussiska. Denna approximation kan misslyckas i samband med mycket icke-linjära modeller, där lokala minima kan hindra den fria energin från att fungera som en snäv gräns för logmodellbevis. Provtagningsmetoder ger guldstandarden; de är dock tidskrävande och har vanligtvis använts för att validera variationsuppskattningarna i DCM.

Mjukvaruimplementationer

DCM är implementerat i mjukvarupaketet Statistical Parametric Mapping , som fungerar som den kanoniska eller referensimplementeringen ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/ ) . Den har omimplementerats och utvecklats i Tapas-programvarusamlingen ( https://www.tnu.ethz.ch/en/software/tapas.html ) och VBA-verktygslådan ( https://mbb-team.github.io /VBA-verktygslåda/ ).

Vidare läsning

• Dynamisk orsaksmodellering på Scholarpedia
• Förstå DCM: tio enkla regler för läkaren
• Neurala massor och fält i dynamisk kausal modellering