Duokarmycin
Duokarmycinerna är medlemmar i en serie besläktade naturliga produkter som först isolerades från Streptomyces -bakterier 1978. De är anmärkningsvärda för sin extrema cytotoxicitet och representerar således en klass av exceptionellt potenta antitumörantibiotika.
Biologisk aktivitet
Som småmolekylära, syntetiska, DNA-minor groove-bindande alkyleringsmedel är duokarmyciner lämpliga för att rikta in sig på solida tumörer. De binder till det mindre spåret av DNA och alkylerar nukleobasadeninet i N3-positionen . Den irreversibla alkyleringen av DNA stör nukleinsyraarkitekturen, vilket så småningom leder till tumörcellsdöd. Analoger av naturligt förekommande antitumörmedel, såsom duokarmyciner, representerar en ny klass av mycket potenta antineoplastiska föreningar.
Dale L. Bogers och andras arbete skapade en bättre förståelse för duokarmycinernas farmakofor och verkningsmekanism . Denna forskning har lett till syntetiska analoger inklusive adozelesin , bizelesin och carzelesin som utvecklats till kliniska prövningar för behandling av cancer. Liknande forskning som Boger använde för att jämföra med sina resultat som involverade eliminering av cancertumörer och antigener var centrerad kring användningen av liknande immunkonjugat som introducerades till cancerösa kolonceller. Dessa studier relaterade till Bogers forskning som involverade antigenspecificitet som är nödvändig för att duokarmycinerna ska lyckas som antitumörbehandlingar.
Duokarmycinanaloger vs tubulinbindare
Duokarmycinet har visat aktivitet i en mängd olika multiläkemedelsresistenta (MDR) modeller. Medel som ingår i denna klass av duokarmyciner har styrkan i det låga pikomolära området. Detta gör dem lämpliga för att maximera den celldödande styrkan hos antikropps-läkemedelskonjugat till vilka de är fästa.
Duokarmyciner
Duocarmycin A
Duokarmycin B1
Duokarmycin B2
Duokarmycin C1
Duokarmycin C2
Duocarmycin D
Duocarmycin SA
CC-1065
-Duocarmycin_A.svg)
Antikropp-läkemedelskonjugat
De DNA-modifierande medlen såsom duokarmycin används i utvecklingen av antikropp-läkemedelskonjugat eller ADC. Forskare vid Nederländerna-baserade Synthon (tidigare Syntarga) har kombinerat en unik länkare med duokarmycinderivat som har en hydroxylgrupp som är avgörande för biologisk aktivitet . Med hjälp av denna teknik strävar forskare efter att skapa ADC med ett optimalt terapeutiskt fönster, som balanserar effekten av potenta celldödande medel på tumörceller kontra friska celler.
Syntetiska analoger
De syntetiska analogerna av duokarmyciner inkluderar adozelesin , bizelesin och karzelesin . Som medlemmar av cyklopropylpyrroloindolfamiljen har dessa undersökningsläkemedel utvecklats till kliniska prövningar för behandling av cancer. [ citat behövs ]
Bizelesin
Bizelesin är ett antineoplastiskt antibiotikum som binder till det mindre spåret i DNA och inducerar tvärbindning av DNA mellan strängar och därigenom hämmar DNA-replikation och RNA-syntes. Bizelesin förstärker också p53- och p21-induktion och utlöser G2/M-cellcykelstopp, vilket resulterar i cellåldring utan apoptos.
