Cynaropicrin
Cynaropicrin är en sesquiterpenlakton av typen guaianolid som huvudsakligen finns i blad av kronärtskocka . Det är en av föreningarna som ger kronärtskockan dess karakteristiska beska. Den finns i kronärtskocksblad med en mängd av cirka 87 g/kg, men kan knappast hittas i andra delar av växten. Cynaropicrin utgör cirka 0,7 % av bladextrakten av kronärtskockan. Den uppvisar en stor mångfald av bioaktiviteter och uppvisar egenskaper som antiinflammatorisk , antifeedant och aktivering av bittra sensoriska receptorer , men har ännu inte använts inom medicin. Trots dess farmakologiskt fördelaktiga egenskaper kan den vara giftig i högre doser. Substansen har uppmärksammats de senaste åren som ett potentiellt läkemedel mot cancer .
Historia
Kunskapen om kronärtskockans hälsofördelar går tillbaka till 400-talet f.Kr., men dess användning återupptäcktes inte förrän på 1500-talet. Forskning om kronärtskockans sammansättning startade under första hälften av 1900-talet. I början av 1950-talet isolerades cynarin från bladen och några år senare upptäcktes cynaropicrin. Cynaropicrin isolerades först från bladen av Cynara scolymus L. (kronärtskocka) 1959 av en grupp forskare från den tjeckoslovakiska vetenskapsakademin i Prag. Det visade sig vara den huvudsakliga föreningen som orsakar kronärtskockans bittra smak. Forskarna stötte på svårigheter med att förvärva cynaropicrin i kristallin form, som de senare fann vara orsakade av dess förmåga att lätt polymerisera.
Struktur och reaktivitet
Cynaropicrin har ett 5-7-5 fuserat tricykliskt skelett och innehåller två hydroxylgrupper på varje sida av molekylen, vilket gör att den kan bilda en homopolymer. Dess y-butyrolaktonring är involverad i de flesta av dess biologiska funktioner. Den omättade karbonylgruppen på laktonringen möjliggör nukleofil Michael-addition. Cynaropicrin är lösligt i vatten och bryter inte mot femteregeln .
Syntes
Cynaropicrin syntetiseras i kronärtskocksplantans blad och befanns ackumuleras i trikomerna . Medan den fullständiga mekanismen för biosyntes av cynaropikrin är okänd, föreslås det att biosyntesen börjar med tre isopren C5-enheter, som bearbetas av mevalonatvägen för att bilda farnesylpyrofosfat (FPP). Med germacrene A och germacrene A-syra som mellanprodukter omvandlas FPP till costunolide med hjälp av två synteser och ett cytokrom P450-oxidas. Flera men okända reaktioner inträffar för att först bilda guaianolid och senare cynaropicrin.
Handlingsmekanism
Cynaropicrin har visat sig ha olika effekter, och därmed olika verkningsmekanismer.
Anti-hepatit C-virus
Cynaropicrin hämmar inträdet av pangenomiskt hepatit C -virus i celler och hämmar cell-cellöverföring.
Antihyperlipidemi
Cynaropicrin uppvisar också antihyperlipidemisk aktivitet . De syrefunktionella grupperna och metylenen i GBL-ringen visade sig vara till hjälp vid antihyperlipidemisk aktivitet. Hämning av magtömning spelar också en mindre roll i denna egenskap.
Antitumör och cytotoxisk aktivitet
Cynaropicrin hämmar aktiveringen av stora adhesionsmolekyler CD29 och CD98 involverade i inflammation, men inte CD43 . Detta indikerar att det kan vara en specifik immunfarmakologisk effekt. Dessa adhesionsmolekyler är väsentliga faktorer för att reglera den inflammatoriska processen. Det är kopplat till hämningen av extracellulärt signalrelaterat kinas (ERK).
Forskning visar att det hade en pro-apoptotisk aktivitet på cancercellinjerna U937 , Eol-1 och Jurkat T- celler. Dess cytotoxiska aktivitet hämmades av N-acetyl-L-cystein och L-cystein, reaktiva syrearter och rottlerin (proteinkinas Cδ-hämmare), vilket indikerar att PKCδ och ROS är viktiga för dess pro-apoptotiska aktivitet av cynaropicrin genom proteolytisk klyvning av PKCδ .
Transkriptionsfaktor 'Signalinducerare och aktivator av transkription 3' ( STAT3 ) aktiveras kontinuerligt i cancerceller. Det spelar en avgörande roll i hämningen av apoptos och inducerar kemoresistens. Den α-β-omättade karbonyldelen i cynaropicrin leder till en minskning av intracellulär GSH-koncentration via Michael-reaktionen. Detta hämmar fosforyleringen av STAT3 och ökar S-glutationyleringen av STAT3 och avaktiverar därför den. Detta leder till en ökning av uttrycket av apoptotiska gener.
Antiinflammatorisk
Cynaropicrin är en hämmare av TNF-α , ett cytokin som används vid inflammation i vävnad. Det hämmar produktionen av TNF-α från lipopolysackarid-stimulerade murina makrofag RAW264.7-celler. Det hämmar också frisättningen av kväveoxid från lipopolysackarid- och interferon-γ-stimulerade RAW264.7-celler. Slutligen. det undertryckte också lymfocytproliferation från splenocyter. Alla dessa föreningar, TNF-α, kväveoxid och lymfocyter, är alla viktiga för inflammation.
Anti-fotoåldring och antioxidant
Cynaropicrin är en potent aktivator av ArH-Nrf2-Nqo1-vägen i humana keratinocyter . Det hämmar också genereringen av ROS och pro-inflammatoriska cytokiner TNF-α och IL-6 i keratinocyter bestrålade med UVB. Dessa processer är viktiga vid fotoåldring som är ett orsakande medel för hudcancer.
Antibakteriell
Cynaropicrin binder till tiolgruppen i Cys115 i det bakteriella enzymet MurA genom Michael additionsreaktion. Den omättade estersidokedjan av cynaropikrin verkar efterlikna substratet fosfoenolpyruvat (PEP). Den irreversibla inhiberingen av detta enzym stoppar den cytoplasmatiska biosyntesen av peptidoglykanprekursormolekyler.
Anti-parasitisk
Cynaropicrin visar en minskning av parasitemi i murina modeller och har potent antitrypanosomal aktivitet. Det sänker intracellulära GSH- och trypanotionnivåer och hämmar trypanosomalt ornitindekarboxylas med dess α,β-omättade metylendel som fungerar som Michael-acceptor. Detta leder till apoptos av parasiter. 2-hydroximetyl-2-propenoyldelen visade sig spela en viktig roll i toxiciteten. Avlägsnande av denna grupp ledde till en förlust av toxicitet mot T. brucei rhodesiense och en tiofaldig förlust av aktivitet mot T brucei.
Ämnesomsättning
Metabolismen av cynaropikrin och biotransformationen hos människor är inte känd.
Indikationer
Anti-hepatit C-virus
Cynaropicrin har visat sig vara en hämmare mot HCV i de tidiga stadierna av dess livscykel. Åtta av de arton genotyperna av HCV-viruset (1a, 1b, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a och 7a) hämmades med endast små doser, vilket avslöjade dess potential mot sjukdomen.
Antihyperlipidemi
Det visades att bladextrakt av kronärtskocka, med cynaropikrin som en av dess funktionella föreningar, satte en begränsning på höjningen av serumtriglyceridhöjningen. Detta ökar möjligheten för användning mot fetmarelaterade sjukdomar och hittills obotliga sjukdomar.
Antitumör och cytotoxisk aktivitet
Cynaropicrin har en cytotoxisk effekt i olika humana cancercellinjer. Det har visat sig hämma cellproliferation i vissa cancercellinjer (AGS- och Hepa 1c1c7-celler), vilket är möjligt genom bland annat suppression av anti-apoptotiska gener. Det inducerar också apoptos i leukocytcancerceller och påverkar invasionen, migrationen och metastaseringen av dessa celler. Detta är ett exempel på sjukdomar som medieras av DC29 och DC98, av vilka substansen har potential som läkemedel för behandling.
Antiinflammatorisk
Cynaropicrin har antiinflammatoriska förmågor genom proliferation av lymfocyter och hämning av produktionen av mediatorer. Ett exempel på detta är hämningen av cytokininducerad och TNF-a neutrofil kemoattraktant-1 och kväveoxidfrisättning.
Anti-fotoåldring och antioxidant
Cynaropicrin kan användas som ett medel mot fotoåldring, eftersom det förhindrar UVB-inducerat fotoåldring. Dessutom resulterade ett experiment med extrakt av kronärtskockblad i en minskning av rynkor och märkbara porer, samt en ökning av ansiktspigmentering. Detta beror på den minskade nedgången av dermal proteoglykan, en förening som är viktig för att hålla vatten.
Antibakteriell
I bakterieceller är enzymet MurA av vital betydelse, eftersom det är ansvarigt för den cytoplasmatiska biosyntesen av peptidoglykanprekursormolekyler. Cynaropicrin hämmar detta enzym och har därför potent antibakteriell aktivitet.
Anti-parasitisk
Det har visats att cynaropicrin har antiparasitiska aktiviteter för olika organismer ( trypanosoma ) både in vitro och in vivo. Föreningen är den första naturliga produkten som har potential in vivo mot T. brucei.
Antifeedant
Cynaropicrin är en förening med lovande potential som antifeedant, eftersom det har visat sig ha avskräckande aktivitet mot flera arter av Lepidoptera (Arctiidae och Saturniidae). Den fungerar även relativt bra mot Trogoderma granarium larver, Tribolium confusum larver och Sitophilus granarius skalbaggar. Blandningen fungerar bäst i kombination med andra sesquiterpenlaktoner och inte i sin rena form.
Effektivitet
Anti-hepatit C-virus
Effekten av cynaropikrin på alla påverkade genotyper har visat sig vara generellt stark, med EC50- värden i låga mikromolära intervall: 0,4 - 1,4 μM, med ett genomsnitt på 0,8 μM.
Antitumör och cellgifter
Cynaropicrin har visat varierande effekt på olika cancercellinjer. IC50 ligger mellan 0,068 och 8,7 μg/ml, med extremvärden på 30,22 och 116,96 μg/ml för tillväxthämning av AGS- respektive Hepa1c1c7-celler .
Den cytotoxiska effekten på några av de humana tumörcellinjerna har givits motstridiga ED50- värden. SK-OV-3, SK-MEL-2 ,A549, HCT-15 och XF498 (CNS) cellinjer har testats och resulterade i ett intervall mellan 0,29 och 1,37 μg/ml. En annan studie har gett värden mellan 1,41 och 8,48 μg/ml för cellinjerna SK-MEL-2, SK-OV-3, A549 och HCT. Dessutom har samma studie gett ett intervall av ED50-värden för föreningen doxorubicin , vilket är 0,0038-0,089 μm/ml. Detta lämnar cynaropicrin som den mindre effektiva föreningen.
Anti-fotoåldring och antioxidant
I keratinocyter har cynaropicrin en EC50 på 0,89 μM och en CC50 på 47,6 μM på Nqo1-induktion. Detta gör det till en potent antioxidant där och därmed en potent anti-fotoåldringsförening.
Anti-parasitisk
För antiparasitisk aktivitet hos cynaropicrin testades olika arter, speciellt trypanosomet. IC50-värdena varierar, men ligger mellan 0,2 och 4,4 μM. I en musmodell orsakade föreningen en minskning av parasitemi på 92% i jämförelse med kontrollen.
Giftighet
Cynaropikrins toxicitet undersöktes in vitro och in vivo . Hos möss ökade doser på 25 mg/kg/dag dödligheten och inducerade toxiska effekter som ataxi och skakningar. Vid högre doser (≥200 mg/kg) påverkades även levern. Det var en ökning av ALAT- nivåerna, med effekter av mononukleär cellinfiltration, nekros och hepatocytregenerering. Dessutom genomgår mjälten en blygsam mängd aktivering av vit pulpa och har ett ökat antal megakaryocyter. Vid en dos av 400 mg/kg dog mössen på grund av dess toxicitet.
Det har visat sig att cynaropicrin har en dosrelaterad effekt på cellkulturer av neuronala och gliaceller från fostrets råtthjärna. Funktionaliteten hos föreningen är okänd, men resulterar i celldöd i mer än åttio procent av cellerna i kulturen.
På förberedelser av isolerade aortaringar av kanin visades det att cynaropicrin hämmar sammandragningen av glatta muskler.
Hos människor har det inte förekommit några bevisade toxikologiska effekter vid normalt intag. Men när det tas i ren form i stora mängder är det akut giftigt. Människor som kommer i kontakt med substansen på grund av sitt yrke utvecklar ibland den allergiska reaktionen kontakteksem eller lokalt eksem .