Craig M. Crews

Craig M. Crews
Född	1 juni 1964 ( 1964-06 ) ( 58 år )
Alma mater	University of Virginia Harvard University
Känd för	Proteolysinriktade chimärer (PROTAC) kontrollerad proteostas Carfilzomib
Utmärkelser	Friedrich Wilhelm Bessel Research Award (Alexander von Humboldt Foundation) (2005) UCB-Ehrlich Award for Excellence in Medicinal Chemistry (2014) National Cancer Institute Outstanding Investigator Award (2015) AACR Award for Outstanding Achievement in Chemistry in Cancer Research (2017) Pierre Fabre Award (2018) RSC Khorana-priset (2018)
Vetenskaplig karriär
Fält	Kemisk biologi
institutioner	Yale universitet
Doktorerade rådgivare	Raymond L. Erikson Stuart Schreiber (postdoktor)

Craig M. Crews (född 1 juni 1964) är en amerikansk vetenskapsman vid Yale University. Han är John C. Malone professor i molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi , och har också gemensamma utnämningar vid avdelningarna för kemi och farmakologi . Crews är verkställande direktör för Yale Center for Molecular Discovery och en tidigare redaktör för tidskriften Cell Chemical Biology . Hans forskningsintressen fokuserar på kemisk biologi , särskilt på kontrollerad proteostas . Crews är en pionjär inom området riktad proteinnedbrytning och hans labbs forskning ledde till utvecklingen av cancerläkemedlet carfilzomib (Kyprolis). Han är grundaren av Arvinas, det första bioteknikföretaget som tog med PROTAC-läkemedel i kliniska prövningar. 2019 utsågs han till forskningsprofessor i American Cancer Society vid Yale University .

Utbildning och träning

Crews tog examen från University of Virginia 1986 med en kandidatexamen i kemi, varefter han forskade vid University of Tübingen som en tysk akademisk utbytestjänst (DAAD) Fellow. Som doktorand i Raymond Eriksons laboratorium vid Harvard University renade och klonade Crews MAP-kinaskinaset MEK1 , ett nyckelkinas som kontrollerar celltillväxt. Han arbetade därefter i Stuart Schreibers forskargrupp som Cancer Research Institute Fellow innan han började på fakulteten vid Yale University som biträdande professor i molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi 1995.

Forskning

Besättningar studerar kontrollerad proteostas , dvs den farmakologiska moduleringen av proteinomsättningen. År 2001 utvecklade Crews, i samarbete med Ray Deshaies, proteolys targeting chimärer (PROTACs), en ny teknologi för att inducera proteolys . PROTAC är dimera molekyler som rekryterar specifika intracellulära proteiner till det cellulära kvalitetskontrollmaskineriet (dvs ett E3 ubiquitinligas ) på ett katalytiskt sätt för efterföljande avlägsnande av proteasomen. Denna teknologi har potential att tillåta farmakologisk målinriktning av proteiner som tidigare ansågs vara "odugliga", inklusive många som är ansvariga för läkemedelsresistens vid cancer. Spänningen runt fältet har resulterat i mycket privata och offentliga investeringar i terapeutiska metoder baserade på riktad proteinnedbrytning. avslöjade Crews lab:s syntes- och verkningsstudier av naturprodukten epoxomicin att det är en potent och selektiv proteasomhämmare . Efterföljande inom medicinsk kemi producerade den epoxyketoninnehållande proteasomhämmaren YU101, som fungerade som grunden för läkemedlet carfilzomib mot multipelt myelom .

Arvinas

År 2013 grundade Crews New Haven -baserade Arvinas, som använder PROTAC-proteinnedbrytningstekniken från hans labb för att utveckla läkemedel för att behandla cancer, neurodegeneration och andra sjukdomar. Under 2019 presenterade Arvinas initiala säkerhets-, tolerabilitets- och farmakokinetiska data från företagets pågående kliniska fas 1-prövningar av två oralt biotillgängliga PROTAC, inriktade på androgenreceptorn (ARV-110) och östrogenreceptorn (ARV-471). Båda läkemedlen verkade tolereras väl och inga dosbegränsande toxiciteter eller biverkningar av grad 2, 3 eller 4 observerades. Dessutom har pågående kliniska prövningar visat bevis på effekt, t.ex. målproteinnivåminskning och tumörkrympning hos vissa patienter.

Proteolix

År 2003 var Crews med och grundade bioteknikföretaget Proteolix för att utveckla YU101, nästa generations proteasomhämmare från hans labb, som slutligen blev carfilzomib (Kyprolis), som godkändes av FDA 2012 för användning hos patienter med multipelt myelom. Baserat på framgångsrika fas II-studier av carfilzomib, Onyx Pharmaceuticals Proteolix 2009 och förvärvades självt av Amgen 2013.

Utmärkelser och erkännande

• 2021: Hedersdoktor , Technische Universität Dortmund, Tyskland (doctor rerum naturalium honoris causa)
• 2020: Läkemedelsföreningens Scheele-pris
• 2020: Heinrich Wieland-priset Boehringer Ingelheim Foundation
• 2019: American Cancer Society Research Professorship
• 2019: Pharmacia-ASPET Award for Experimental Therapeutics
• 2018: Pierre Fabre Award
• 2018: Royal Society of Chemistry Khorana-priset
• 2017: AACR Award for Outstanding Achievement in Chemistry in Cancer Research
• 2015: Invigningsmottagare av National Cancer Institute Outstanding Investigator Award (R35)
• 2014: UCB-Ehrlich Award for Excellence in Medicinal Chemistry
• 2013: CURE Entrepreneur of the Year Award

Publikationer

•    Bond MJ, Chu L, Nalawansha DA, Li K, Crews CM (augusti 2020). "Riktad nedbrytning av onkogen KRAS ^G12C genom VHL-rekryterande PROTACs" . ACS Central Science . 6 (8): 1367–1375. doi : 10.1021/acscentsci.0c00411 . PMC 7453568 . PMID 32875077 . </ref>
•    Cromm PM, Samarasinghe KT, Hines J, Crews CM (december 2018). "Att adressera Kinas-oberoende funktioner hos Fak via PROTAC-medierad nedbrytning". Journal of the American Chemical Society . 140 (49): 17019–17026. doi : 10.1021/jacs.8b08008 . PMID 30444612 . S2CID 53569138 .
•    Burslem GM, Smith BE, Lai AC, Jaime-Figueroa S, McQuaid DC, Bondeson DP, et al. (januari 2018). "Fördelarna med riktad proteinnedbrytning framför hämning: en RTK-fallstudie" . Cellkemisk biologi . 25 (1): 67–77.e3. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.09.009 . PMC 5831399 . PMID 29129716 .
•   Salami J, Crews CM (mars 2017). "Avfallshantering - En attraktiv strategi för cancerterapi" . Vetenskap . 355 (6330): 1163–1167. Bibcode : 2017Sci...355.1163S . doi : 10.1126/science.aam7340 . PMID 28302825 .
•    Bondeson DP, Mares A, Smith IE, Ko E, Campos S, Miah AH, et al. (augusti 2015). "Katalytisk in vivo proteinnedbrytning av småmolekylära PROTACs" . Naturens kemiska biologi . 11 (8): 611–7. doi : 10.1038/nchembio.1858 . PMC 4629852 . PMID 26075522 .
•    Lai AC, Toure M, Hellerschmied D, Salami J, Jaime-Figueroa S, Ko E, et al. (januari 2016). "Modulär PROTAC-design för nedbrytning av onkogen BCR-ABL" . Angewandte Chemie . 55 (2): 807–10. doi : 10.1002/anie.201507634 . PMC 4733637 . PMID 26593377 .
•    Gustafson JL, Neklesa TK, Cox CS, Roth AG, Buckley DL, Tae HS, et al. (augusti 2015). "Småmolekylförmedlad nedbrytning av androgenreceptorn genom hydrofobisk märkning" . Angewandte Chemie . 54 (33): 9659–62. doi : 10.1002/anie.201503720 . PMC 4547777 . PMID 26083457 .
•    Lu J, Qian Y, Altieri M, Dong H, Wang J, Raina K, et al. (juni 2015). "Kapa E3 Ubiquitin Ligase Cereblon för att effektivt rikta in sig på BRD4" . Kemi & biologi . 22 (6): 755–63. doi : 10.1016/j.chembiol.2015.05.009 . PMC 4475452 . PMID 26051217 .
•    Buckley DL, Van Molle I, Gareiss PC, Tae HS, Michel J, Noblin DJ, et al. (mars 2012). "Riktning mot von Hippel-Lindau E3 ubiquitinligas med hjälp av små molekyler för att störa VHL/HIF-1α-interaktionen" . Journal of the American Chemical Society . 134 (10): 4465–8. doi : 10.1021/ja209924v . PMC 3448299 . PMID 22369643 .
•   Schneekloth JS, Fonseca FN, Koldobskiy M, Mandal A, Deshaies R, Sakamoto K, Crews CM (mars 2004). "Kemisk genetisk kontroll av proteinnivåer: selektiv in vivo riktad nedbrytning". Journal of the American Chemical Society . 126 (12): 3748–54. doi : 10.1021/ja039025z . PMID 15038727 .
•    Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ (juli 2001). "Protacs: chimära molekyler som riktar proteiner till Skp1-Cullin-F-boxkomplexet för ubiquitination och nedbrytning" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (15): 8554–9. Bibcode : 2001PNAS...98.8554S . doi : 10.1073/pnas.141230798 . PMC 37474 . PMID 11438690 .
•    Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ (juli 2001). "Protacs: chimära molekyler som riktar proteiner till Skp1-Cullin-F-boxkomplexet för ubiquitination och nedbrytning" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (15): 8554–9. Bibcode : 2001PNAS...98.8554S . doi : 10.1073/pnas.141230798 . PMC 37474 . PMID 11438690 .

externa länkar

• Besättningslabb
• Yale Center for Molecular Discovery
• Arvinas, LLC.