Centrosomcykel
Centrosomer är de viktigaste organiseringscentra för mikrotubuli (MTOC) i däggdjursceller. Bristande centrosomreglering kan orsaka misstag i kromosomsegregeringen och är förknippat med aneuploidi . En centrosom är sammansatt av två ortogonala cylindriska proteinsammansättningar, kallade centrioler , som omges av ett proteintätt amorft moln av pericentriolärt material (PCM). PCM är avgörande för kärnbildning och organisering av mikrotubuli. Centrosomcykeln är viktig för att säkerställa att dotterceller får en centrosom efter celldelning . När cellcykeln fortskrider genomgår centrosomen en serie morfologiska och funktionella förändringar. Initiering av centrosomcykeln sker tidigt i cellcykeln för att ha två centrosomer när mitos inträffar.
Eftersom centrosomen organiserar mikrotubulierna i en cell, har det att göra med bildningen av den mitotiska spindeln, polariteten och därför cellformen, såväl som alla andra processer som har att göra med den mitotiska spindeln. Centriolen är den inre kärnan av centrosomen, och dess konformation är vanligtvis ungefär som ekrarna på ett hjul. Den har en något olika konformation mängd olika organismer, men dess övergripande struktur är likartad. Växter, å andra sidan, har vanligtvis inte centrioler.
Centrosomcykeln består av fyra faser som är synkroniserade med cellcykeln. Dessa inkluderar: centrosomduplicering under G1-fasen och S-fasen , centrosommognad i G2-fasen , centrosomseparation i den mitotiska fasen och centrosomdesorientering i den sena mitotiska fasen—G1-fasen.
Centriolsyntes
Centrioler genereras i nya dotterceller genom duplicering av redan existerande centrioler i modercellerna. Varje dottercell ärver två centrioler (en centrosom) omgiven av pericentriolärt material som ett resultat av celldelning. De två centriolen är dock av olika åldrar. Detta beror på att en centriol härstammar från modercellen medan den andra replikeras från modercentriolen under cellcykeln. Det är möjligt att skilja mellan de två redan existerande centriolerna eftersom moder- och dottercentriolen skiljer sig åt i både form och funktion. Till exempel kan modercentriolen kärnbilda och organisera mikrotubuli, medan dottercentriolen endast kan kärnbilda.
Först börjar procentrioler bildas nära varje redan existerande centriol när cellen rör sig från G1-fasen till S-fasen. Under S- och G2-faserna av cellcykeln förlängs procentriolen tills de når längden av de äldre moder- och dottercentriolerna. Vid denna punkt, dottercentriolen som antar egenskaperna hos en modercentriol. När de når full längd bildar den nya centriolen och dess modercentriol en diplosom . En diplosom är ett styvt komplex som bildas av en ortogonal mor och nybildad centriol (nu en dottercentriol) som hjälper till med mitosprocesserna. När mitos inträffar ökar avståndet mellan moder- och dottercentriol tills diplosomen, i linje med anafas , bryts ner och varje centriol omges av sitt eget pericentriolära material.
Centrosomduplicering
Cellcykelreglering av centrosomduplicering
Centrosomer ska bara replikera en gång i varje cellcykel och är därför mycket reglerade. Centrosomcykeln har visat sig regleras av flera saker, inklusive reversibel fosforylering och proteolys . Den genomgår också specifika processer i varje steg av celldelningen på grund av den tunga regleringen, vilket är anledningen till att processen är så effektiv.
Centrosomduplicering är kraftigt reglerad av cellcykelkontroller. Denna länk mellan cellcykeln och centrosomcykeln förmedlas av cyklinberoende kinas 2 (Cdk2). Cdk2 är ett proteinkinas (ett enzym) känt för att reglera cellcykeln. Det har funnits gott om bevis för att Cdk2 är nödvändigt för både DNA-replikation och centrosomduplicering, som båda är nyckelhändelser i S-fasen. Det har också visats att Cdk2-komplex med både cyklin A och cyklin E och detta komplex är avgörande för centrosomduplicering. Tre Cdk2-substrat har föreslagits vara ansvariga för reglering av centriolduplicering: nukleofosmin (NPM/B23), CP110 och MPS1. Nukleofosmin finns endast i oreplicerade centrosomer och dess fosforylering av Cdk2/cyklin E tar bort NPM från centrosomerna, vilket initierar procentriolbildning. CP110 är ett viktigt centrosomalt protein som fosforyleras av både mitotiska och interfasiga Cdk/cyklinkomplex och tros påverka centrosomduplicering i S-fasen. [19] MPS1 är ett proteinkinas som är väsentligt för spindelmonteringskontrollpunkten, och det tros möjligen omforma en SAS6 -kärnad mellanprodukt mellan avskurna mor- och dottercentrioler till ett par vagnhjulsproteinkomplex på vilka procentrioler monteras.
Centrosommognad
Centrosommognad definieras som ökningen eller ackumuleringen av y-tubulinringkomplex och andra PCM-proteiner vid centrosomen. Denna ökning av y-tubulin ger den mogna centrosomen större förmåga att kärnbilda mikrotubuli. Fosforylering spelar en viktig reglerande roll i centrosommognad, och man tror att pololiknande kinaser (Plks) och Aurora-kinaser är ansvariga för denna fosforylering. [21] Fosforyleringen av nedströms mål av Plks och Aurora A leder till rekryteringen av γ-tubulin och andra proteiner som bildar PCM runt centriolen. [23]
Centrosomseparation
I tidig mitos driver flera motorproteiner separationen av centrosomer. Med början av profas tillhandahåller motorproteinet dynein majoriteten av kraften som krävs för att dra isär de två centrosomerna. Separationshändelsen inträffar faktiskt vid G2/M-övergången och sker i två steg. I det första steget förstörs kopplingen mellan de två föräldracentriolen. I det andra steget separeras centrosomerna via mikrotubuli motorproteiner.
Centrosom desorientering
Centrosom desorientering hänvisar till förlusten av ortogonalitet mellan mor och dotter centrioler. När desorientering inträffar börjar den mogna centriolen att röra sig mot klyvfåran. Det har föreslagits att denna rörelse är ett nyckelsteg i abscission , den terminala fasen av celldelning.
Centrosomreduktion
Centrosomreduktion är den gradvisa förlusten av centrosomala komponenter som sker efter mitos och under differentiering . I cirkulerande celler, efter mitos , har centrosomen förlorat det mesta av sitt pericentriolära material (PCM) och sin mikrotubuli-kärnbildningskapacitet. I spermier ändras centriolstrukturen också utöver förlusten av PCM och dess mikrotubuli-kärnbildningskapacitet .
Dysregulation av centrosomcykeln
Felaktig progression genom centrosomcykeln kan leda till felaktigt antal centrosomer och aneuploidi, vilket så småningom kan leda till cancer. Centrosomernas roll i tumörprogression är oklar. Feluttrycket av gener såsom p53 , BRCA1 , Mdm2 , Aurora-A och survivin orsakar en ökning av mängden centrosomer som finns i en cell. Det är dock inte väl förstått hur dessa gener påverkar centrosomen eller hur en ökning av centrosomer påverkar tumörprogression.
Centrosomcykeln och sjukdomen
Problem med centrosomen kan ha skadliga effekter på cellen, vilket kan leda till sjukdomar i de organismer som är värd för cellerna. Cancer är en hårt studerad sjukdom som har visat sig ha en relation till cellens centrosom. Dvärgväxt, mikrocefali och ciliopatier har också nyligen kopplats genetiskt till centrosomproteiner.
Centrosomer tros vara relaterade till cancer på grund av att de innehåller tumörsuppressorproteiner och onkogener. Dessa proteiner har visat sig orsaka skadliga förändringar i centrosomen hos olika tumörceller. Det finns två huvudkategorier av centrosomförändringen: strukturell och funktionell. De strukturella förändringarna kan leda till olika former, storlekar, antal, positioner eller sammansättning, medan de funktionella förändringarna kan leda till problem med mikrotubuli och mitotiska spindlar, och därför blir skadliga vid celldelning. Forskare är hoppfulla om att inriktning på kariösa centrosomala proteiner kan vara en möjlig behandling eller förebyggande av cancer.