CUL3

CUL3
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CUL-3, PHA2E, cullin 3, NEDAUS
Externa IDs
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ; ; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Cullin 3 är ett protein som hos människor kodas av CUL3 -genen .

Cullin 3-protein tillhör familjen cullins som hos däggdjur innehåller åtta proteiner (Cullin 1, Cullin 2, Cullin 3, Cullin 4A, Cullin 4B, Cullin 5, Cullin 7 och Cullin 9). Cullinproteiner är en evolutionärt bevarad familj av proteiner genom jäst, växter och däggdjur.

Proteinfunktion

Cullin 3 är en komponent i Cullin- RING E3 ubiquitin ligas complexes (CRLs) som är involverade i protein ubiquitylation och representerar en del av ubiquitin-proteasom system (UPS). Tillsatta ubiquitin-enheter till lysinresten av CRL:er riktar sedan in sig på proteinet för den proteasomala nedbrytningen. Cullin- RING E3 ubiquitinligaser är involverade i många cellulära processer som är ansvariga för cellcykelreglering, stressrespons, proteinhandel, signaltransduktion, DNA-replikation, transkription, proteinkvalitetskontroll, dygnsklocka och utveckling.

Borttagning av CUL3 -genen hos möss orsakar embryonal dödlighet.

Cullin 3-RING E3 ubiquitinligaser

Cullin 3-RING-komplex består av Cullin 3-protein, RING-box-protein 1 ( RBX1 ), som rekryterar det ubiquitin-konjugerande enzymet (E2), och ett Bric-a-brac/Tramtrack/Broad (BTB) protein, ett substratigenkännande underenhet. Cullin 3-protein är ett kärnbyggnadsprotein som koordinerar andra komponenter i CRL-komplexet. Cullin 3-RING-komplex kan också dimerisera via sina BTB-domäner vilket leder till skapandet av två substratreceptorer och två katalytiska RING-domäner.

Aktivering av komplexet regleras av bindningen av det ubiquitinliknande proteinet NEDD8 till en konserverad Lys-rest i cullin-homologidomänen, processen som kallas neddylering . Deneddylering utförs av ett CSN-komplex med åtta subenheter som förmedlar klyvningen av den isopeptidiska bindningen mellan NEDD8 och cullinprotein. Ett annat protein som interagerar med cullin är CAND1 som binder till deneddylerade formen av cullinprotein och stör interaktionen mellan cullin och andra subenheter av komplexet vilket leder till hämning av E3-ubiquitinligasaktiviteten. Därför är dynamisk neddylering och deneddylering av kullin viktig för reglering av CRL-komplexaktivitet.

Klinisk signifikans

Familjär hyperkalemisk hypertoni

Mutationer i CUL3 -genen är associerade med familjär hyperkalemisk hypertonisjukdom. CRL-komplex innehållande Cullin 3 kontrollerar aktiviteten av Na ⁺ Cl ^- cotransporter (NCC) i njuren genom att reglera den proteasomala nedbrytningen av With-no-lysine [K] kinaserna WNK1 och WNK4 . Det visades att mutationer i CUL3 -genen leder till ackumulering av WNKs. Överflödet av dessa kinaser leder till ökad fosforylering av NCC och dess aktivering. Som en konsekvens ökar Na ^{+ -reabsorptionen vilket resulterar i högt blodtryck.}

Cancer

Avreglering av Cullin 3-uttrycksnivån observerades i humana cancerformer. Det visades att Cullin 3 är överuttryckt i invasiva cancerformer, och proteinuttrycksnivån korrelerar positivt med tumörstadiet. Vid bröstcancer leder överuttrycket av Cullin 3-protein till en minskning av Nrf2- proteinnivån. Detta protein är en transkriptionsfaktor som reglerar uttrycket av vissa avgiftnings- och antioxidantenzymer. Ett annat substrat för CRL-komplex är ett kandidattumörsuppressorprotein RhoBTB2 .

Interaktioner

CUL3 har visat sig interagera med:

CAND1 ,
Cyclin E1 ,
DCUN1D1 ,
KEAP1 , och
KLHL12 .

Vidare läsning

Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (april 1996). "En "dubbel adapter"-metod för förbättrad konstruktion av hagelgevärsbibliotek. Analytisk biokemi . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (april 1997). "Storskalig sammanlänkning av cDNA-sekvensering" . Genomforskning . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
Michel JJ, Xiong Y (juni 1998). "Human CUL-1, men inte andra medlemmar av kullinfamiljen, interagerar selektivt med SKP1 för att bilda ett komplex med SKP2 och cyklin A". Celltillväxt & -differentiering . 9 (6): 435–49. PMID 9663463 .
Du M, Sansores-Garcia L, Zu Z, Wu KK (september 1998). "Kloning och uttrycksanalys av en ny salicylatundertryckbar gen, Hs-CUL-3, en medlem av cullin/Cdc53-familjen" . Journal of Biological Chemistry . 273 (38): 24289–92. doi : 10.1074/jbc.273.38.24289 . PMID 9733711 .
Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (juni 1998). "Förutsägelse av de kodande sekvenserna för oidentifierade mänskliga gener. X. De kompletta sekvenserna av 100 nya cDNA-kloner från hjärnan som kan koda för stora proteiner in vitro" . DNA-forskning . 5 (3): 169–76. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 .
Ohta T, Michel JJ, Schottelius AJ, Xiong Y (april 1999). "ROC1, en homolog av APC11, representerar en familj av cullinpartners med en associerad ubiquitinligasaktivitet" . Molekylär cell . 3 (4): 535–41. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80482-7 . PMID 10230407 . S2CID 19371828 .
Singer JD, Gurian-West M, Clurman B, Roberts JM (september 1999). "Cullin-3 riktar sig mot cyklin E för ubiquitination och kontrollerar S-fasen i däggdjursceller" . Gener & Utveckling . 13 (18): 2375–87. doi : 10.1101/gad.13.18.2375 . PMC 317026 . PMID 10500095 .
Hori T, Osaka F, Chiba T, Miyamoto C, Okabayashi K, Shimbara N, Kato S, Tanaka K (november 1999). "Kovalent modifiering av alla medlemmar av humana kullinfamiljens proteiner av NEDD8" . Onkogen . 18 (48): 6829–34. doi : 10.1038/sj.onc.1203093 . PMID 10597293 .
Maeda I, Ohta T, Koizumi H, Fukuda M (april 2001). "In vitro ubiquitination av cyklin D1 av ROC1-CUL1 och ROC1-CUL3" . FEBS Bokstäver . 494 (3): 181–5. doi : 10.1016/S0014-5793(01)02343-2 . PMID 11311237 . S2CID 40693441 .
Lyapina S, Cope G, Shevchenko A, Serino G, Tsuge T, Zhou C, Wolf DA, Wei N, Shevchenko A, Deshaies RJ (maj 2001). "Främjande av NEDD-CUL1-konjugatklyvning av COP9-signalosom". Vetenskap . 292 (5520): 1382–5. Bibcode : 2001Sci...292.1382L . doi : 10.1126/science.1059780 . PMID 11337588 . S2CID 14224920 .
Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (maj 2003). "TIP120A associerar med cullins och modulerar ubiquitinligasaktivitet" . Journal of Biological Chemistry . 278 (18): 15905–10. doi : 10.1074/jbc.M213070200 . PMID 12609982 .
Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T, Igarashi K, Yamamoto M (augusti 2004). "Oxidativ stresssensor Keap1 fungerar som en adapter för Cul3-baserat E3-ligas för att reglera proteasomal nedbrytning av Nrf2" . Molekylär och cellulär biologi . 24 (16): 7130–9. doi : 10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004 . PMC 479737 . PMID 15282312 .
Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (augusti 2004). "Storskalig karakterisering av HeLa cell nukleära fosfoproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, Zhang H, Zha XM, Polakiewicz RD, Comb MJ (januari 2005). "Immunaffinitetsprofilering av tyrosinfosforylering i cancerceller". Natur Bioteknik . 23 (1): 94–101. doi : 10.1038/nbt1046 . PMID 15592455 . S2CID 7200157 .
Furukawa M, Xiong Y (januari 2005). "BTB-protein Keap1 riktar sig mot antioxidant transkriptionsfaktor Nrf2 för ubiquitination av Cullin 3-Roc1-ligas" . Molekylär och cellulär biologi . 25 (1): 162–71. doi : 10.1128/MCB.25.1.162-171.2005 . PMC 538799 . PMID 15601839 .
Hernández-Muñoz I, Lund AH, van der Stoop P, Boutsma E, Muijrers I, Verhoeven E, Nusinow DA, Panning B, Marahrens Y, van Lohuizen M (maj 2005). "Stabil X-kromosominaktivering involverar PRC1 Polycomb-komplexet och kräver histon MACROH2A1 och CULLIN3/SPOP ubiquitin E3-ligas" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (21): 7635–40. doi : 10.1073/pnas.0408918102 . PMC 1140410 . PMID 15897469 .
Lu L, Zhou ZM, Huang XY, Xu M, Yin LL, Wang H, Xu ZY, Sha JH (juni 2005). "Identifiering och karakterisering av cul-3b, en ny hominin CUL-3-transkriptvariant" . Asian Journal of Andrology . 7 (2): 205–11. doi : 10.1111/j.1745-7262.2005.00024.x . PMID 15897978 .

externa länkar

Human CUL3- genomplacering och CUL3- geninformationssida i UCSC Genome Browser .