CDC20

CDC20
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CDC20A, bA276H19.3, p55CDC, celldelningscykel 20
externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Homologen av celldelningscykelprotein 20 är en viktig regulator av celldelning som kodas av CDC20 -genen hos människor. Så vitt vi vet är dess viktigaste funktion att aktivera det anafasfrämjande komplexet (APC/C), ett stort 11-13 subenhetskomplex som initierar kromatidseparation och inträde i anafas . APC/C ^Cdc20 -proteinkomplexet har två huvudsakliga nedströmsmål. För det första riktar den sig mot securin för destruktion, vilket möjliggör den slutliga förstörelsen av kohesin och därmed systerkromatidseparation. Den riktar sig också mot S- och M-fas (S/M) -cykliner för destruktion, vilket inaktiverar S/M -cyklinberoende kinaser (Cdks) och tillåter cellen att lämna mitos . Ett närbesläktat protein, Cdc20homologe-1 (Cdh1) spelar en komplementär roll i cellcykeln.

CDC20 verkar fungera som ett regulatoriskt protein som interagerar med många andra proteiner vid flera punkter i cellcykeln. Det krävs för två mikrotubuliberoende processer: kärnrörelse före anafas och kromosomseparation.

Upptäckt

CDC20, tillsammans med en handfull andra Cdc-proteiner, upptäcktes i början av 1970-talet när Hartwell och kollegor gjorde celldelningscykelmutanter som misslyckades med att slutföra stora händelser i cellcykeln i jäststammen S. cerevisiae . Hartwell hittade mutanter som inte gick in i anafas och därmed inte kunde fullborda mitos; denna fenotyp kunde spåras tillbaka till CDC20-genen. Men även efter att proteinets biokemi så småningom belystes, förblev CDC20:s molekylära roll svårfångad fram till upptäckten av APC/C 1995.

Strukturera

CDC20 är ett protein relaterat till beta-subenheten av heterotrimera G-proteiner . Nära dess C-terminal innehåller den sju WD40-repetitioner , som är flera korta, strukturella motiv av cirka 40 aminosyror som ofta spelar en roll i bindningen till större proteinkomplex. I fallet med CDC20 arrangeras de i en sjubladig betapropeller. Den humana CDC20 är cirka 499 aminosyror lång och innehåller minst fyra fosforyleringsställen nära N-terminalen. Mellan dessa fosforyleringsställen, som spelar reglerande roller, finns C-boxen, KEN-boxen, det Mad2-interagerande motivet och Cry-boxen. KEN-boxen, liksom Cry-boxen, är viktiga igenkännings- och nedbrytningssekvenser för APC/C ^Cdh1 -komplexet (se nedan).

Interaktioner

CDC20 har visat sig interagera med:

ANAPC7
BUB1B ,
CDC16 ,
CDC27 ,
Cyclin A1 ,
FBXO5 ,
HDAC1 ,
HDAC2 och
MAD2L1 .

Den viktigaste interaktionen mellan CDC20 är dock med Anaphase Promoting Complex. APC/C är ett stort E3 ubiquitinligas, som triggar metafas- till anafasövergången genom att markera utvalda proteiner för nedbrytning. De två huvudmålen för APC/C är S/M-cyklinerna och proteinet securin. S/M-cykliner aktiverar cyklinberoende kinaser (Cdks), som har ett stort antal nedströmseffekter som arbetar för att vägleda cellen genom mitos. De måste brytas ned för att celler ska lämna mitos. Securin är ett protein som hämmar separase , vilket i sin tur hämmar kohesin, ett protein som håller ihop systerkromatider. Därför, för att anafas ska utvecklas, måste securin hämmas så att kohesin kan klyvas genom separation. Dessa processer är beroende av både APC/C och CDC20: När Cdks fosforylerar APC/C kan CDC20 binda och aktivera den, vilket möjliggör både nedbrytning av Cdks och klyvning av kohesin. APC/C-aktivitet är beroende av CDC20 (och Cdh1), eftersom CDC20 ofta binder APC/C-substraten direkt. Faktum är att CDC20 och Cdh1 (se nedan) är receptorer för KEN-box- och D-box-motiven på substrat. Dessa sekvenser är emellertid normalt inte tillräckliga för ubiquitinering och nedbrytning; mycket återstår att lära om hur CDC20 binder sitt substrat.

förordning

APC/C ^Cdc20 -komplexet reglerar sig själv så att det är närvarande under lämpliga tider av cellcykeln. För att CDC20 ska binda APC/C måste specifika APC/C-subenheter fosforyleras av Cdk1 (bland andra Cdk). aktiveras APC/C ^{Cdc20 -komplexet.} När den väl är aktiv främjar APC/C ^Cdc20 nedbrytningen av Cdk genom att inaktivera S/M-cykliner. Cdk-nedbrytning åstadkommer lägre hastigheter av APC/C-fosforylering och därmed lägre hastigheter för CDC20-bindning. På detta sätt inaktiverar APC/C ^Cdc20 -komplexet sig självt i slutet av mitosen. Men eftersom cellen inte omedelbart går in i cellcykeln, kan Cdks inte omedelbart återaktiveras. Flera olika mekanismer hämmar Cdks i G1: Cdk-inhibitorproteiner uttrycks och cyklingenens uttryck nedregleras. Viktigt är att cyklinackumulering också förhindras av Cdh1.

Cdh1

CDC20-homolog 1 (Cdh1) spelar en komplementär roll till CDC20 i cellcykelprogression. Under tiden för APC/C ^Cdc20 -aktivitet är Cdh1 fosforylerad och kan inte binda till APC/C. Efter metafas inaktiveras emellertid S/M-Cdks av APC/C ^Cdc20 och Cdh1 kan existera i ett icke-fosforylerat tillstånd och binda APC/C. Detta gör det möjligt för APC/C att fortsätta att bryta ned S/M-cykliner (och därmed S/M Cdks) tills de behövs igen i nästa S-fas. Hur kan S/M-cykliner dyka upp igen för att leda cellen till mitos? APC/C ^Cdc20 känner inte igen G1/S-cykliner. Deras koncentration stiger under G1, vilket aktiverar G1/S Cdks, som i sin tur fosforylerar Cdh1 och gradvis lindrar hämningen av S/M-cykliner.

Kontrollpunkt för spindelmontering

CDC20 är också en del av, och regleras av, spindle assembly checkpoint (SAC). Denna kontrollpunkt säkerställer att anafas endast fortsätter när centromererna av alla systerkromatider som är uppradade på metafasplattan är ordentligt fästa vid mikrotubuli. Kontrollpunkten hålls aktiv av alla obundna centromerer; endast när alla centromerer är fästa kommer anafas att börja. APC/C ^Cdc20 är ett viktigt mål för SAC, som består av flera olika proteiner, inklusive Mad2, Mad3(BubR1) och Bub3. Faktum är att dessa tre proteiner, tillsammans med CDC20, sannolikt bildar det mitotiska kontrollpunktskomplexet (MCC), som hämmar APC/C ^Cdc20 så att anafas inte kan börja i förtid. Dessutom fosforylerar Bub1 och hämmar därmed CDC20 direkt, medan Mad2 och Mad3 i jäst, när de binds till CDC20, utlöser dess autoubiquitination.

Cancer

CDC20 är ofta förhöjt i cancervävnader för flera typer av cancer. Det är korrelerat med aggressivitet vid bröstcancer: högre nivåer är förknippade med sämre resultat. CDC20-överuttryck har också rapporterats i lung-, mag- och pankreascancer. För mag- och bukspottkörtelcancer är högre nivåer korrelerade med tumörstorlek , histologisk grad (avvikelsen hos cellerna) och metastaser till lymfkörtlarna . Vid kolorektal cancer och icke-småcelligt lungkarcinom är det associerat med cancerstadiet och har därför föreslagits som en biomarkör för att hjälpa till att förutsäga prognosen för personer med endera cancer.

Vidare läsning

Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
Kallio M, Weinstein J, Daum JR, Burke DJ, Gorbsky GJ (1998). "Däggdjur p55CDC förmedlar förening av Spindle Checkpoint Protein Mad2 med det cyklosom/anafas-främjande komplexet, och är involverat i att reglera anafasstart och sena mitotiska händelser" . J. Cell Biol . 141 (6): 1393–406. doi : 10.1083/jcb.141.6.1393 . PMC 2132789 . PMID 9628895 .
Fang G, Yu H, Kirschner MW (1998). "Kontrollpunktsproteinet MAD2 och den mitotiska regulatorn CDC20 bildar ett ternärt komplex med det anafasfrämjande komplexet för att kontrollera anafasinitiering" . Genes Dev . 12 (12): 1871–83. doi : 10.1101/gad.12.12.1871 . PMC 316912 . PMID 9637688 .
Weinstein J, Karim J, Geschwind DH, Nelson SF, Krumm J, Sakamoto KM (1998). "Genomisk organisation, 5' flankerande förstärkarregion och kromosomal tilldelning av cellcykelgenen, p55Cdc". Mol. Genet. Metab . 64 (1): 52–7. doi : 10.1006/mgme.1998.2698 . PMID 9682218 .
Fang G, Yu H, Kirschner MW (1998). "Direkt bindning av CDC20-proteinfamiljens medlemmar aktiverar det anafasfrämjande komplexet i mitos och G1" . Mol. Cell . 2 (2): 163–71. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80126-4 . PMID 9734353 .
Wassmann K, Benezra R (1998). "Mad2 associerar övergående med ett APC/p55Cdc-komplex under mitos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (19): 11193–8. Bibcode : 1998PNAS...9511193W . doi : 10.1073/pnas.95.19.11193 . PMC 21618 . PMID 9736712 .
Kramer ER, Gieffers C, Hölzl G, Hengstschläger M, Peters JM (1999). "Aktivering av det humana anafasfrämjande komplexet av proteiner från CDC20/Fizzy-familjen" . Curr. Biol . 8 (22): 1207–10. doi : 10.1016/S0960-9822(07)00510-6 . PMID 9811605 . S2CID 17181162 .
Cahill DP, da Costa LT, Carson-Walter EB, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C (1999). "Karakterisering av MAD2B och andra mitotiska spindelkontrollpunktsgener" . Genomik . 58 (2): 181–7. doi : 10.1006/geno.1999.5831 . PMID 10366450 .
Farruggio DC, Townsley FM, Ruderman JV (1999). "Cdc20 associerar med kinaset aurora2/Aik" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (13): 7306–11. Bibcode : 1999PNAS...96.7306F . doi : 10.1073/pnas.96.13.7306 . PMC 22081 . PMID 10377410 .
Ohtoshi A, Maeda T, Higashi H, Ashizawa S, Hatakeyama M (2000). "Humant p55(CDC)/Cdc20 associerar med cyklin A och fosforyleras av cyklin A-Cdk2-komplexet". Biochem. Biophys. Res. Commun . 268 (2): 530–4. doi : 10.1006/bbrc.2000.2167 . PMID 10679238 .
Luo X, Fang G, Coldiron M, Lin Y, Yu H, Kirschner MW, Wagner G (2000). "Struktur av Mad2-spindelmonteringskontrollpunktsproteinet och dess interaktion med Cdc20". Nat. Struktur. Biol . 7 (3): 224–9. doi : 10.1038/73338 . PMID 10700282 . S2CID 1721494 .
Wu H, Lan Z, Li W, Wu S, Weinstein J, Sakamoto KM, Dai W (2000). "p55CDC/hCDC20 är associerad med BUBR1 och kan vara ett nedströmsmål för spindelkontrollpunktkinaset" . Onkogen . 19 (40): 4557–62. doi : 10.1038/sj.onc.1203803 . PMID 11030144 .
Skoufias DA, Andreassen PR, Lacroix FB, Wilson L, Margolis RL (2001). "Däggdjur mad2 och bub1/bubR1 känner igen distinkta spindelfäste och kinetochore-spänningskontrollpunkter" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (8): 4492–7. Bibcode : 2001PNAS...98.4492S . doi : 10.1073/pnas.081076898 . PMC 31862 . PMID 11274370 .
Reimann JD, Freed E, Hsu JY, Kramer ER, Peters JM, Jackson PK (2001). "Emi1 är en mitotisk regulator som interagerar med Cdc20 och hämmar det anafasfrämjande komplexet. " Cell . 105 (5): 645–55. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00361-0 . PMID 11389834 . S2CID 16366514 .
Zhang Y, Lees E (2001). "Identifiering av en överlappande bindande domän på Cdc20 för Mad2 och Anaphase-Promoting Complex: Model for Spindle Checkpoint Regulation" . Mol. Cell. Biol . 21 (15): 5190–9. doi : 10.1128/MCB.21.15.5190-5199.2001 . PMC 87243 . PMID 11438673 .
Chen J, Fang G (2001). "MAD2B är en hämmare av det anafasfrämjande komplexet" . Genes Dev . 15 (14): 1765–70. doi : 10.1101/gad.898701 . PMC 312737 . PMID 11459826 .

externa länkar

Humant CDC20- genomplacering och CDC20- geninformationssida i UCSC Genome Browser .