Asymmetrisk nukleofil epoxidation
Nukleofil epoxidation är bildandet av epoxider från dubbelbindningar med elektronbrist genom verkan av nukleofila oxidanter. Nukleofila epoxidationsmetoder representerar ett gångbart alternativ till elektrofila metoder, av vilka många inte epoxiderar elektronfattiga dubbelbindningar effektivt.
Även om de vanligast använda asymmetriska epoxidationsmetoderna (Sharpless-Katsuki och Jacobsen-epoxidationerna) är beroende av den katalytiska reaktiviteten hos elektrofila oxidanter, kan nukleofila syrekällor substituerade med en lämplig lämnande grupp också fungera som epoxidationsreagens. Det klassiska exemplet, Weitz-Scheffer-reaktionen använder väteperoxid under basiska betingelser (Z = OH nedan). Andra anmärkningsvärda exempel har använt hypokloriter (Z = Cl) och kirala peroxider (Z = OR*).
(1)
Asymmetriska versioner av ovanstående reaktion har utnyttjat ett antal strategier för att uppnå asymmetrisk induktion. De högst skördande och mest enantioselektiva metoderna inkluderar:
- Användning av stökiometrisk kiral oxidant
- Användning av stökiometriska metallperoxider substituerade med kirala ligander
- Användning av stökiometrisk kiral bas
- Användning av polypeptider
Även om mekanismerna för var och en av dessa reaktioner skiljer sig något, måste i varje fall den kirala katalysatorn eller reagenset vara involverad i det enantiobestämmande konjugatadditionssteget. Cis -epoxider är svåra att komma åt med användning av nukleofila epoxideringsmetoder. Nästan alla nukleofila epoxideringar av cis -olefiner ger trans -epoxider.
Mekanism och stereokemi
Rådande mekanism
Mekanismen för nukleofil epoxidation börjar med konjugattillsats av peroxiden (eller andra O-nukleofila arter) till enonen . Metalljoner eller konjugerade syror som finns i lösning koordinerar både peroxidsyren och enolatsyren. Angrepp av enolatet på peroxidsyren genererar epoxidprodukten och frigör en lämnande grupp.
(2)
Eftersom processen är stegvis, bevaras inte nödvändigtvis konfigurationen av kol-kol-dubbelbindningen. Både cis- och transenoner bildar transepoxider under nästan alla nukleofila epoxidationsförhållanden (metoder som använder lantanid-BINOL-system är undantaget).
Stereoselektiva varianter
Hur stereoselektivitet uppnås vid asymmetriska nukleofila epoxidationer beror på den metod som används. Här täcks olika metoder för asymmetrisk nukleofil epoxidering av elektronfattiga olefiner . Se nedan för en översikt av reaktionens substratomfång.
När kirala, icke-racemiska peroxider används är de två övergångstillstånden för epoxidation som leder till enantiomera produkter diastereomera. Steriska interaktioner mellan peroxiden, enonen och schablonkatjonen M + påverkar känslan av selektivitet som observeras.
(3)
Metoder som använder metallperoxider modifierade av kirala, icke-racemiska ligander fungerar genom en liknande mekanism i vilken metallkatjonen spelar en mallroll. Kirala zinkalkoxider under syreatmosfär har använts för att epoxidera vissa klasser av enoner (se ekvation (8) nedan). Utvecklingen av etangas och upptag av syre är bevis för ligandutbyte följt av oxidation av mellanliggande zinkalkoxidarter. En katalytisk version av denna transformation har uppnåtts med användning av kirala zinkalkylperoxider.
(4)
Litium-, magnesium- och kalciumalkylperoxider har också använts som asymmetriska nukleofila epoxidationsreagens. Enkla tartrat- och pseudoefedrinligander är effektiva i kombination med dessa metaller; dock är lite detaljerad information om de exakta mekanismerna för dessa system känd.
I kombination med BINOL- ligander och kumenhydroperoxid kan lantanidalkoxider användas för att epoxidera både trans- och cis -enoner med hög enantioselektivitet. Studier av icke-linjära effekter med dessa katalysatorsystem tyder på att den aktiva katalysatorn är oligomer.
(5)
Homopolymerer av aminosyror (polypeptider) kan också användas för att åstadkomma enantioselektiva epoxidationer i närvaro av en enon och en peroxid. Struktur-reaktivitetssamband har inte uppstått, men enantioselektiviteter i dessa reaktioner är ofta höga, och polypeptider kan ofta användas när andra metoder misslyckas.
Fasöverföringskatalys av nukleofil epoxidation är också möjlig med användning av cinchona - baserade alkaloidkatalysatorer . Fasöverföringsmetoder tillåter viss variation i den oxidant som används: hydroperoxider , väteperoxid och hypokloriter har alla använts med viss framgång.
Omfattning och begränsningar
Optimala förhållanden för enantio-selektiv nukleofil epoxidation beror på det använda substratet. Även om en mängd olika substrat kan epoxideras med användning av nukleofila metoder, tenderar varje särskild metod att ha begränsad substratomfattning. Det här avsnittet beskriver asymmetriska nukleofila epoxidationsmetoder och organiserar dem enligt konstitutionen och konfigurationen av det omättade substratet.
Enones
Dialkyl ( E )-enoner har oftast epoxiderats med användning av antingen lantanid/BINOL-system eller en magnesiumtartratkatalysator.
(6)
För alkylaryl ( E )-enoner ger både polypeptider och lantanid/BINOL-katalysatorer goda utbyten och enantioselektiviteter. Den vanligaste polypeptiden som används är poly-L-leucin.
(7)
Arylalkyl ( E )-enoner har epoxiderats med hög enantioselektivitet med användning av stökiometriska zinkperoxidsystem. Polyleucin kan också användas med dessa substrat; när ett existerande stereocenter i substratet förvränger känslan av selektivitet för epoxideringen, kan polyleucin övervinna denna förspänning.
(8)
Fasöverföringskatalys har tillämpats framgångsrikt på epoxidationer av diaryl ( E )-enoner (chalkoner). Lantanid/BINOL är också effektivt för denna klass av substrat.
(9)
( Z )-enoner är svåra att epoxidera utan mellanliggande bindningsrotation för att ge trans -epoxider. Lantanidkatalysatorer förhindrar dock bindningsrotation effektivt och ger tillgång till cis- epoxidprodukter.
(10)
Med det enda undantaget för metylidentetralonsubstrat finns inga allmänna metoder tillgängliga för asymmetrisk nukleofil epoxidering av trisubstituerade dubbelbindningar.
Andra elektronfattiga alkener
Omättade estrar kan epoxideras med användning av antingen elektrofila eller nukleofila metoder. Lantanid-medierad epoxidation har framgångsrikt tillämpats på cinnamates och β-heteroaryl-omättade estrar. Amider epoxideras också under lantanidmedierade betingelser.
(11)
Epoxidationer av andra elektrondefekta dubbelbindningar (ersatta av andra elektronbortdragande grupper än karbonyler) är begränsade i omfattning, även om några exempel har rapporterats. Karbonylgruppens förmåga att koordinera Lewis-syrafunktionalitet är kritisk för de flesta befintliga metoder.
Jämförelse med andra metoder
Den asymmetriska Darzens-reaktionen mellan aldehyder och (alfa)-haloestrar är en effektiv metod för syntes av glycidiska estrar. Kirala hjälpmedel, kirala borenolater och asymmetrisk fasöverföringskatalys har framgångsrikt använts för att åstadkomma asymmetrisk induktion i Darzens-reaktionen.
(12)
Diastereoselektiva epoxidationer av kirala, icke-racemiska alkener lider av begränsningen att avlägsnande av hjälpmedlet utan att störa epoxiden ofta är svårt. Ändå är diastereoselektiviteten hög i vissa fall.
(13)
Oxidation av epoxialkoholer genererad via Sharpless epoxidation är en tredje metod för enantioselektiv syntes av kirala α,β-epoxikarbonylföreningar. Swern- och Parikh-Doering- förhållanden används oftast för att åstadkomma dessa oxidationer.
(14)
Typiska experimentella förhållanden
I allmänhet utförs nukleofila epoxidationer under inert atmosfär under vattenfria betingelser. För zinkmedierade epoxidationer blandas och oxideras först dietylzink och ligand, sedan införs enonen. Lantanid-medierade epoxidationer kräver typiskt en tillsats för att stabilisera katalysatorn; detta är oftast trifenylfosfinoxid eller trifenylarsinoxid.
Fasöverföringskatalyserade epoxidationer kan utföras med användning av en av tre möjliga uppsättningar av reaktionsbetingelser: (1) natriumhypoklorit vid rumstemperatur, (2) nyberedd 8 M kaliumhypoklorit eller (3) triklorisocyanursyra i vattenhaltig eller icke-vattenhaltig betingelser.
Bland polypeptidbaserade metoder tillåter användning av en fasöverföringskatalysator och trefasiska medier lägre katalysatorladdningar. Bifasiska betingelser med användning av en organisk bas i kombination med urea/H2O2 kan också användas.