Amita Sehgal

Amita Sehgal
Alma mater	Delhi University , Jawaharlal Nehru University , Cornell University
Vetenskaplig karriär
Fält	kronobiologi
institutioner	Perelman School of Medicine
Akademiska rådgivare	Michael Young , Moses Chao

Amita Sehgal är molekylärbiolog och kronobiolog vid institutionen för neurovetenskap vid Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania . Sehgal var involverad i upptäckten av Drosophila TIM och många andra viktiga komponenter i Drosophila -klockmekanismen. Sehgal spelade också en avgörande roll i utvecklingen av Drosophila som en modell för studiet av sömn. Hennes forskning fortsätter att vara fokuserad på att förstå den genetiska grunden för sömn och även hur dygnssystem förhåller sig till andra aspekter av fysiologi.

Utbildning och tidig karriär

Sehgal växte upp i Indien och tog sin BSc som grundexamen vid Delhi University och sin MSc vid Jawaharlal Nehru University , båda i New Delhi, Indien. Hon började doktorera i cellbiologi och genetik vid Cornell University 1983. Det var här, medan hon studerade en mänsklig neuronal tillväxtfaktor, som hennes intresse för vetenskap verkligen utvecklades. 1988 började hon sitt postdoktorala stipendium vid Rockefeller University i Michael Youngs labb , där hon fick sin första exponering för studiet av dygnsrytm, ett område där hon sedan dess har varit kvar.

Forskning

Tidslinje för utvalda större forskningsbidrag

• 1994: Upptäckte den tidlösa mutationen i fruktflugor.
• 1995: Klonade den tidlösa genen och visade att uttrycket av den tidlösa genen har dagliga cykler.
• 1996: Visade ljuspulser degraderas tidlöst .
• 2000: Utvecklade en Drosophila -modell för sömn.
• 2001: Visade att neurofibromin 1 spelar en roll i den cirkadiska vägen hos fruktflugor.
• 2006: Upptäckte jetlagmutationen och visade att JETLAG-proteinet är involverat i nedbrytningen av det TIMELESS-proteinet.
• 2006: Visade svampkroppar hos fruktflugor är viktiga för sömnen.
• 2008: Upptäckte den sömnlösa genen i fruktflugor.
• 2014: Kartlagda neurala kretsar som kopplar klockan till beteende
• 2014: Upptäckte en funktion av sömn tidigt i livet
• 2018: Identifierade en potentiell roll för sömn hos vuxna flugor
• 2018: Demonstrerad dygnsrytmreglering av blod-hjärnbarriären
• 2019: Upptäckte en molekylär koppling mellan sömn och immunförsvaret

Tidlös och period

Amita Sehgal har bidragit enormt till förståelsen av den biologiska klockan hos Drosophila melanogaster . 1994 upptäckte Sehgal, Price, Man och Young, genom framåtgenetik , en mutant av genen tidlös (TIM) i Drosophila melanogaster . Året därpå klonade Sehgal och kollegor TIM genom positionskloning och kunde visa att TIM och PER hade liknande cykliska nivåer av deras mRNA. Modellen de föreslog, som bekräftades över tid, var att PER och TIM interagerar och ackumuleras under dagen. På kvällen går de in i kärnan för att hämma transkriptionen av deras mRNA. 1996 visade Sehgals laboratorium att försämring av TIM-nivåer orsakade av en ljuspuls återställer dygnsklockan. Senare visade de att specifika fosfataser kontrollerar stabiliteten av PER och TIM i dagliga cykler.

Neurofibromin 1

Neurofibromin 1 (NF1) är en tumörsuppressorgen som är känd för att vara oreglerad i neurofibromatos typ 1, en störning som orsakar tumörer längs ryggraden. År 2001 fick Sehgal och hennes kollegor veta att vissa patienter med neurofibromatos typ 1 också upplever oegentligheter i sömnen och beslutade sig därför för att undersöka dygnsrytmen för flugor med en icke-funktionell NF1-gen. De fann att dessa flugor också har störda dygnsrytmer, och dessa rytmer kunde återställas genom att infoga NF1- transgener , vilket bevisar att NF1 är involverad i dygnsbanan. De visade att hos flugor fungerar NF1 genom MAP-kinasvägen , vilket är samma väg som är inblandad i neurofibromatos typ 1 hos människor.

Jet lag

2006 upptäckte Sehgal och hennes kollegor en mutantfluga som tar onormalt lång tid att anpassa sig till nya ljus-mörker-cykler. De namngav den underliggande muterade genen jetlag (jet). Denna gen kodar för ett F-box-protein som kallas JET, ett ubiquitinligas som underlättar återställning av drosophila-klockan. Sekvensering av genen avslöjade två alleler av jetlag: "c"-allelen (vanlig) och "r"-allelen (sällsynt). I närvaro av CRYPTOCHROME (CRY) spelar JET en stor roll i nedbrytningen av TIMELESS (TIM) protein som svar på ljus, vilket är nödvändigt för att klockan ska kunna dra med sig externa ljussignaler.

Svampkroppar

Svampkroppar finns i Drosophilas hjärnor och är kända för att spela en roll i inlärning, minne, lukt och rörelse. 2006 upptäckte Sehgal och hennes kollegor att svampkroppar också spelar en stor roll för att reglera sömnen hos flugor. Genom att använda en steroid som heter RU-486 (Mifepriston) för att reglera proteinkinas A ( PKA ), kunde de uppreglera och nedreglera uttrycket av gener i specifika områden som svampkropparna, och fann att denna struktur är avgörande för flugsömn. Även om den specifika vägen genom vilken dessa svampkroppar reglerar sömnen för närvarande är okänd, kan det vara så att de är inblandade i att hämma bearbetning av sensorisk information, vilket gör att flugor kan somna.

Sömnlös

År 2008, Sehgal et al. upptäckte den sömnlösa genen i fruktflugor genom insättningsmutagenes . Mutationer i den sömnlösa genen gjorde att flugorna sov 80 % mindre än vanliga flugor och levde hälften så länge som vanliga flugor. Sehgal et al. upptäckte att SLEEPLESS-proteinet reglerar den spänningsstyrda kaliumkanalen, Shaker, och även nikotinacetylkolinreceptorer, specifikt en som kallas röda ögon som de upptäckte genom en annan genetisk screening. Sehgal et al. fann också ökad stamcellsaktivitet i testiklarna på hanflugor med mutationer hos sömnlösa .

Sömnens funktioner

Alla arter, inklusive människor, sover mycket tidigt i livet. Sehgal et al upptäckte vad som håller sömnen på höga nivåer hos unga fruktflugor. De fann också att när sömnen störs tidigt i livet, störs parningsbeteendet hos vuxna. Således kan sömn krävas för att möjliggöra hjärnans utveckling för beteenden som främjar överlevnad och artförökning. Hos vuxna djur är en möjlig funktion av sömn att främja rensning av avfall. Sehgal et al fann att sömn främjar endocytos genom blod-hjärnbarriären hos flugor.

Klockor och beteende och blod-hjärnbarriären

Blod-hjärnbarriären (BBB) ​​skyddar hjärnan från potentiellt skadliga molekyler i periferin, men den kan också hindra leveransen av läkemedel till det centrala nervsystemet. Sehgal et al fann att permeabiliteten hos flugan BBB förändras under dagen: nattcykeln, så ett antiepileptikum fungerar bättre vid en specifik tid på dagen. De har också kartlagt kretsar som kopplar klockan till beteendeaktivitet.

Sömn och immunförsvar

I ett försök att identifiera molekyler som inducerar sömn genomförde Toda et al en genetisk screening av >10 000 stammar av fruktflugor och hittade en som driver sömnen. Denna molekyl, som de döpte till nemuri, är en antimikrobiell peptid. Dess uttryck aktiveras av infektion eller sömnbrist, och det främjar överlevnad genom att döda bakterier och öka sömnen.

Utmärkelser och befattningar

Positioner

• Direktör, Chronobiology and Sleep Institute (CSI), Perelman School of Medicine, Univ of Penn, 2019-pres
• Direktör för Penn Chronobiology Program, 2014-19
• Howard Hughes Medical Institute-utredare 1997–nuvarande
• John Herr Musser Professor i neurovetenskap, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania
• Vice ordförande för institutionen för neurovetenskap
• Meddirektör för Penn Medicine Neuroscience Center 2008-2014

Utmärkelser

• Utmärkt vetenskaplig prestation, Sleep Research Society
• Michael S. Brown Junior Faculty Research Award
• Stanley Cohen Senior Faculty Research Award
• Invald i National Academy of Medicine (tidigare Institute of Medicine) 2009
• Invald i American Academy of Arts and Sciences 2011
• Vald fellow i American Association for the Advancement of Science 2016
• Invald i National Academy of Sciences 2016
• Schweizerpriset från UCLA 2020