Alzheimers sjukdom Neuroimaging Initiative

Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative ( ADNI ) är en multisite-studie som syftar till att förbättra kliniska prövningar för förebyggande och behandling av Alzheimers sjukdom (AD). Denna samarbetsstudie kombinerar expertis och finansiering från den privata och offentliga sektorn för att studera ämnen med AD, såväl som de som kan utveckla AD och kontroller utan tecken på kognitiv funktionsnedsättning. Forskare vid 63 platser i USA och Kanada spårar utvecklingen av AD i den mänskliga hjärnan med neuroimaging, biokemiska och genetiska biologiska markörer . Denna kunskap hjälper till att hitta bättre kliniska prövningar för förebyggande och behandling av AD. ADNI har gjort en global inverkan, för det första genom att utveckla en uppsättning standardiserade protokoll för att möjliggöra jämförelse av resultat från flera centra, och för det andra genom sin för datadelning som gör alla tillgängliga data utan embargo för kvalificerade forskare över hela världen. Hittills har över 1 000 vetenskapliga publikationer använt ADNI-data. Ett antal andra initiativ relaterade till AD och andra sjukdomar har designats och implementerats med ADNI som modell. ADNI har funnits sedan 2004 och är för närvarande finansierat till 2021.

Primära mål

Historia och finansiering

Idén om ett samarbete mellan offentliga institutioner och privata läkemedelsföretag för att finansiera ett stort biomarkörprojekt för att studera AD och för att påskynda framstegen mot effektiva behandlingar för sjukdomen skapades i början av millenniet av Neil S. Buckholz vid National Institute Aging (NIA) och Dr. William Potter, på Eli Lilly and Company . Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) startade 2004 under ledning av Dr. Michael W. Weiner, finansierat som ett privat – offentligt partnerskap med 27 miljoner dollar bidragit från 20 företag och två stiftelser genom Foundation for National Institutes of Health och 40 dollar miljoner från NIA . Den första femåriga studien (ADNI-1) förlängdes med två år 2009 med ett Grant Opportunities-bidrag och 2011 och 2016 genom ytterligare konkurrenskraftiga förnyelser av ADNI-1-anslaget (ADNI-2 respektive ADNI-3) (Bord 1).

Anmälan av deltagare

ADNI registrerar deltagare mellan 55 och 90 år som rekryteras på 57 platser i USA och Kanada. En grupp har demens på grund av AD, en annan grupp har milda minnesproblem som kallas mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI), och den sista kontrollgruppen består av friska äldre deltagare. ADNI-1 registrerade initialt 200 friska äldre, 400 deltagare med MCI och 200 deltagare med AD. ADNI-GO, ADNI-2 och ADNI -3 lade till ytterligare deltagare för att utöka kohorten, för en slutlig kohortstorlek på över 1 000 deltagare (tabell 1).

Bord 1:

Studieegenskaper ADNI-1 ADNI-GO ADNI-2 ADNI-3
Primärt mål Utvecklade biomarkörer som resultatmått för kliniska prövningar Undersök biomarkörer i tidigare stadier av sjukdomen Utveckla biomarkörer som prediktorer för kognitiv nedgång och som resultatmått Studera användningen av tau PET och funktionella avbildningstekniker och kliniska prövningar
Finansiering 40 miljoner dollar federal (NIA), 27 miljoner dollar industri och stiftelse 24 miljoner dollar från American Recovery Act-medel 40 miljoner dollar federal (NIA), 27 miljoner dollar industri och stiftelse $40 miljoner federal (NIA), $20 miljoner industri och stiftelse
Varaktighet/startdatum 5 år/oktober 2004 2 år/september 2009 5 år/september 2011 5 år/september 2016
Kohort 200 äldrekontroller

400 MCI

200 e.Kr

 Befintlig ADNI-1+

200 tidiga MCI

 Befintlig ADNI-GO+

150 äldrekontroller

100 tidigt MCI

150 sent MCI

150 sen lätt kognitiv svikt

150 e.Kr

 Befintlig ADNI-2+

133 äldrekontroller

Testning av deltagare

ADNI använder en mängd olika tekniker för att studera sina deltagare. Efter att ha erhållit informerat samtycke genomgår deltagarna en serie inledande tester som upprepas med intervaller under efterföljande år (tabell 2):

Tabell 2

Studieteknik ADNI-1 ADNI-GO ADNI-2 ADNI-3
Imaging
MRI
Strukturell X X X X
Perfusion X X X
Viloläge X X X
Diffusion X X X
Connectomics X
Hög upplösning X
SÄLLSKAPSDJUR
Glukosmetabolism X X X
p-amyloid [ 11C ] Pittsburgh-förening [ 18 F] florbetapir [ 18 F] florbetapir [ 18 F] florbetapir/Florbetaben
Tau [ 18 F] T807
Bioprover
CSF p-amyloid, tau X X X X
Genetisk analys
APOE X X X X
Genomomfattande associationsstudier X X X X
Helgenomsekvensering X X
Systembiologiska tillvägagångssätt X
Neuropsykologiska tester X X X X
Obduktion X X X X

Datadelning

En utmärkande egenskap hos ADNI är alla deltagande forskargruppers åtagande att dela ägandet av data innan forskningen slutförs och av samarbetspartners att avstå från patentmöjligheter. Detta har av chefen för ADNI och datapubliceringskommittén beskrivits som "ett radikalt experiment med öppen dataåtkomst". All data som genereras av ADNI-studien läggs in i dataarkivet som finns på Laboratory of NeuroImaging (LONI) vid University of Southern California. Under 2013 lades hela genomsekvenseringsdata för hela ADNI-kohorten till i LONI-databasen. Kvalificerade forskare över hela världen kan komma åt bild- och kliniska datauppsättningar som har genomgått kvalitetskontrollprocedurer. Hittills har nästan 1800 ansökningar om dataanvändning mottagits från utredare inom flera discipliner, och över 7 miljoner hjärnskanningsbilder och kliniska datauppsättningar har laddats ner.

ADNI bidrar med data till ett antal konsortier och big data-projekt som har potential att låsa upp många av mysterierna med neurologiska sjukdomar. Den delar avbildnings- och genetiska data med konsortiet Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) som använder avbildningsgenetik för att studera 12 stora hjärnsjukdomar inklusive schizofreni, bipolär sjukdom och depression. ADNI-datauppsättningen användes också som "test"-datauppsättningen i Dialogue on Reverse Engineering Assessment and Methods (DREAM) Alzheimers sjukdom Big Data Challenge #1 för upptäckten av nya prediktiva AD-biomarkörer. Ett mått på framgången med detta tillvägagångssätt för öppna datadelning är antalet vetenskapliga publikationer som härrör från ADNI-data: för närvarande över 1 000 och en mängd olika områden inklusive områden utanför Alzheimers sjukdom.

Utveckling av standardiserade protokoll

ADNI har utvecklat standardiserade protokoll som gör att resultat från flera centra både inom studien och över hela världen kan jämföras direkt. Dessa inkluderar metoder för anskaffning och kvalitetskontroll av både MRI- och PET-skanningar på skannrar som skiljer sig i leverantör, mjukvaruplattform och fältstyrka, och även för analys av CSF-biomarkörer. De standardiserade metoderna används nu av läkemedelsföretag och i kliniska prövningar av förebyggande och sjukdomsmodifierande AD-behandlingar.

Biomarkörbanor genom sjukdomsprogression

Ett initialt mål för ADNI var att förstå utvecklingen av AD-patologi genom att spåra avbildning och CSF-biomarkörer genom hela sjukdomsprogressionen enligt amyloidhypotesen .

En modell av hur olika AD-biomarkörer förändras under utvecklingen av AD föreslog att biomarkörer blir onormala i följande ordning:

  1. β-amyloid (indikerar avsättning av amyloid i plack utanför cellen, mätt i CSF och med amyloid PET)
  2. Tau (indikerar bildandet av tau-fibriller med neuronerna)
  3. Glukosmetabolism (mätt på PET, vilket indikerar skada på neuroner)
  4. Strukturell MRT (indikerar skada på hjärnans struktur)
  5. Kognitiv försämring

Denna modell har till stor del validerats med hjälp av longitudinella ADNI-data hos patienter som har onormala nivåer av amyloidavlagring, i överensstämmelse med amyloidhypotesen .

Andra viktiga fynd

Studier som använder ADNI tvärsnitts- och longitudinell MRI, PET, genetik, kognitiva, biologiska vätskor och obduktionsdata har rapporterat att:

  • AD-patologi finns redan hos personer utan yttre tecken på minnesförlust. Dessa kognitivt normala människor kan redan ha subtil hjärnatrofi.
  • AD fortskrider i ett typiskt mönster, som börjar i entorhinal cortex i den prekliniska AD, sprider sig till andra regioner som påverkar minnet, sedan funktion och andra kognitiva förmågor vid mild till måttlig AD och slutligen svår AD (Figur 1).
Figur 1: AD fortskrider genom hjärnan i ett specifikt karaktäristiskt mönster
  • Spridningen kan ses i mönster av förändringar i biomarkörer för β-amyloiddeposition (Figur 2), glukosmetabolism (Figur 3) och i strukturella förändringar i hjärnan mätt med MRT (Figur 4).
  • Figur 2: β-amyloidavsättning. Den här bilden visar en Pittsburgh compound B (PIB)-PET-skanning av en patient med Alzheimers sjukdom till vänster och en äldre person med normalt minne till höger. Områden med rött och gult visar höga koncentrationer av PiB i hjärnan och tyder på höga mängder amyloidavlagringar i dessa områden.
    Figur 3: PET-skanningar som visar skillnader i glukosmetabolism i en normal hjärna till vänster och hjärnan hos en patient med AD till höger. Rött/gult motsvarar högre ämnesomsättning och blått/lila motsvarar lägre ämnesomsättning, vilket indikerar skada på nervceller.
    Figur 4. Strukturella förändringar i Alzheimer-hjärnan jämfört med den normala hjärnan inkluderar förtunning av cortex, expansion av ventriklarna, förstoring av sulci och allmän förlust av hjärnvolym.
  • AD kännetecknas av en progressiv störning av hjärnans kopplingspunkt . När sjukdomen fortskrider finns det färre kopplingar mellan viktiga hjärnregioner (Figur 5).
  • Figur 5 . Nätverksrepresentation av hjärnanslutning. Tjockleken på linjerna representerar styrkan i sambandet mellan olika hjärnområden. Viktiga "nav" är markerade som cirklar. När Alzheimers sjukdom fortskrider urholkas individuella kopplingar.
  • Många gener utöver APOE e4 ligger bakom AD med sen debut. ADNI-data har hjälpt till att identifiera eller bekräfta 10 av de cirka 20 riskgener som för närvarande identifieras
  • Cerebrovaskulär sjukdom kan påskynda sjukdomsprogression vid AD.
  • Både de kognitivt normala och MCI-grupperna är patologiskt heterogena. Vissa människor visar inga tecken på AD, vissa visar tecken på att snabbt utvecklas till AD, och andra visar tecken på att utvecklas till andra demenssjukdomar än AD.

Diagnos av AD och förutsägelse av framtida AD

ADNI-data har använts för att testa många diagnostiska och prognostiska maskininlärningsalgoritmer . De mest framgångsrika hittills har använt för djupinlärning som kombinerar longitudinella data som visar förändringar i biomarkörer över tid från mer än en avbildningsmetod, genetisk eller biologisk modalitet.

Diagnos

Ett exempel på en kombination av biomarkörer som exakt kan diagnostisera AD är:

  1. Förändringar i hjärnatrofimönster över tid (mätt med MRT)
  2. Nivåer av β-amyloid och tau (mätt i CSF)

Ett andra tillvägagångssätt för diagnos är att extrahera den mest relevanta informationen från enbart MRI-skanningar. Algoritmer för djupinlärning kan diagnostisera AD med mer än 95 % noggrannhet och kan diagnostisera MCI på grund av AD med mer än 82 % noggrannhet.

Eftersom bildundersökningar är dyra och ibland otillgängliga, och analysen av CSF kräver en invasiv lumbalpunktionsprocedur , används ADNI-blodprover för att utveckla diagnostiska blodprover för klinisk användning. Dessa är för närvarande inte lika exakta som andra metoder.

Förutsägelse

Algoritmer för djupinlärning som extraherar den mest relevanta informationen från MRI-skanningar kan också förutsäga utvecklingen av MCI-patienter till AD flera år i förväg med en noggrannhet på mer än 90 %.

Utveckling av biomarkörer för kliniska prövningar

Huvudsyftet med ADNI är att utveckla biomarkörer för att möjliggöra framgångsrika kliniska prövningar. AD kliniska prövningar fokuserar nu på att förebygga sjukdomen snarare än att bota den. Eftersom AD-patologi utvecklas många år innan yttre tecken på sjukdomen som minnesförlust, är förebyggande terapier inriktade på kognitivt normala människor. ADNI-studier har fokuserat på två aspekter av kliniska prövningar i synnerhet: 1) hur man bäst väljer prövningsdeltagare som ännu inte visar några tecken på kognitiv funktionsnedsättning men som löper en hög risk att utveckla AD (ämnesval); och 2) hur man upptäcker effekten av en terapi (resultatmått).

Ämnesval

ADNI-studier har visat att personer som är β-amyloid positiva eller har en liten hippocampus volym, eller bär en APOE ε4 allel löper en högre risk för AD. Därför kan deltagare i kliniska prövningar väljas ut med hjälp av dessa kriterier. (39). Dessutom kan användningen av urvalsstrategin minska antalet deltagare som krävs för att upptäcka en behandlingseffekt under genomförbara försök (till exempel 3 år).

  1. β-amyloid positivitet. För närvarande använder fas 3 A4-studien som testar anti-amyloidantikroppen solanezumab β-amyloidpositivitet för att välja ut äldre deltagare utan yttre tecken på AD.
  2. Hippocampus volym. Hippocampus volym kan skilja mellan MCI-patienter som kommer att fortsätta att utveckla AD från de som är på olika sjukdomsvägar. Detta minskar antalet deltagare som krävs för effektiva kliniska prövningar. Hippocampus volym är den första avbildningsbiomarkören som kvalificerats, med hjälp av ADNI-data, av European Medicines Agency för att välja ut patienter för kliniska prövningar. ADNI bidrog också till utvecklingen av en standardiserad teknik för att manuellt mäta hippocampus volym från MRI-skanningar för användning i kliniska prövningar.
  3. APOE e4 allel. Eftersom denna allel är den största riskfaktorn för sen debut av AD, används den vanligtvis vid val av försökspersoner.

Utfallsmått

I USA har endast kognitiva tester godkänts som resultatmått för att upptäcka klinisk förändring i kliniska prövningar med AD. Studier som använder ADNI-data har hjälpt till att förfina dessa tester för att vara mer känsliga för mycket tidiga förändringar i kognition. ADNI arbetar med att utveckla avbildningsbiomarkörer såsom olika MR-mått för hjärnatrofi som alternativa resultatmått till dessa kognitiva tester.

Framtida inriktningar

ADNI-3 kommer att följa nuvarande och ytterligare patienter med normal kognition, MCI och AD i ytterligare fem år. Metoden som är unik för studien är:

  1. Användning av webbaserade metoder för kognitiv bedömning av patienter i samband med Hjärnhälsoregistret.
  2. Användning av tau PET-avbildning för att bestämma hur tau-trassel är relaterade till amyloidnivåer och till kognition
  3. Utveckling av tau PET som utfallsmått för att ersätta kognitiva utfallsmått för AD kliniska prövningar
  4. Användning av Human Connectome Project MRI-tekniker för att kartlägga effekterna av AD på hjärnanslutning
  5. Användning av systembiologiska tillvägagångssätt för att förstå AD-genetik och dess förhållande till AD-biologi
  6. Användning av kraftfull MRT för att upptäcka mycket tidiga strukturella hjärnförändringar associerade med AD hos patienter utan symtom.
  7. Utveckling av modeller för att välja deltagare för AD kliniska prövningar med hjälp av Precisionsmedicinska metoder

Andra studier modellerade på ADNI

ADNI:s organisation, finansieringsstrukturer, standardiserade metoder och öppna metoder för datadelning har använts i ett antal olika studier.

Alzheimers sjukdom relaterad

  • Worldwide ADNI : dokumenterar sjukdomsprogression i ett brett spektrum av ras- och etniska grupper i Europa, Japan, Argentina, Sydkorea, Australien, Kina, Italien och Taiwan i syfte att förbättra AD-kliniska prövningar.
  • Department of Defense ADNI : registrerar veteraner från Vietnamkriget för att undersöka kopplingen mellan traumatisk hjärnskada, posttraumatisk stressyndrom och AD. Finansieras av det amerikanska försvarsdepartementet
  • ADNI Depressionsstudie : undersöker sambandet mellan senlivsdepression och kognitiv funktionsnedsättning.

Andra sjukdomar

  • Parkinsons Progressive Markers Initiative : syftar till att identifiera biomarkörer för Parkinsons sjukdomsprogression och att förbättra kliniska prövningar för behandlingar av Parkinsons sjukdom.
  • Nordamerikanska registret för vård och forskning inom multipel skleros : syftar till att spåra sjukdomsprogression vid multipel skleros , identifiera nya biomarkörer, öppet dela data och i slutändan förbättra kliniska prövningar för behandlingar av multipel skleros.
  • Down Syndrome Biomarker Initiative : undersöker kopplingen mellan Downs syndrom och AD.
Scholia har en författarprofil för Alzheimers sjukdom Neuroimaging Initiative .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Alzheimer%27s_Disease_Neuroimaging_Initiative&oldid=1100170054 "