Alberto Kornblihtt

Kornblihtt på CONICET

Alberto Kornblihtt (född 30 juni 1954) är en argentinsk molekylärbiolog som är specialiserad på alternativa ribonukleinsyror . Kornblihtt är krediterad för att vara bland de första att dokumentera hur en enda transkriberad gen kan generera flera proteinvarianter. Kornblihtt valdes till utländsk associerad medborgare vid National Academy of Sciences i USA 2011 och fick Diamond Award för årtiondets mest relevanta vetenskapsman i Argentina, tillsammans med fysikern Juan Martin Maldacena, 2013.

Privatliv

Kornblihtt är gift och har två vuxna söner. Utanför sin forskning uppskattar Kornblihtt möjligheten att undervisa biologistudenter på grundnivå vid universitetet i Buenos Aires . På fritiden tycker Kornblihtt om matlagning, klassisk musik, många litteraturgenrer, etymologi och är en livslång älskare av film.

tidigt liv och utbildning

Alberto Kornblihtt föddes den 30 juni 1954 i Buenos Aires, Argentina. Hans föräldrar undervisade i matematik och geografi, vilket gav Kornblihtt och hans två syskon, som också gjorde karriärer inom vetenskap och utbildning, en miljö för kunskap och lärande i tidig ålder. När han var 16 år gammal skrevs Kornblihtt in i en gymnasiekurs i botanik och biologi under instruktion av Rosa Guaglianone, vilket gav Kornblihtt möjlighet att utföra laboratorie- och mikroskopiarbete. Denna erfarenhet lanserade Kornblihtts intresse för DNA och mRNA. Efter gymnasiet fortsatte Kornblihtt sin utbildning vid School of Sciences vid University of Buenos Aires , och tog en biologiexamen 1977. 1980 fortsatte Kornblihtt med sin doktorsexamen i biokemi från Campomar Foundation i Buenos Aires, under mentorskap av Héctor Torres. Kornblihtt flyttade sedan till Oxford , där han innehade en postdoktorisk position från 1981 till 1984 vid Sir William Dunn School of Pathology . Kornblihtt arbetade med professor Francisco Barralle under sin postdoktorala forskning, och tillsammans lyckades de klona den mänskliga fibronektingenen. De fastställde att fibronektin , ett viktigt glykoprotein för celladhesion och vävnadsreparation, var alternativt splitsad och kunde resultera i generering av tio eller fler polypeptider.

Forskning

Efter att ha avslutat sin postdoktorala forskning i Oxford återvände Kornblihtt till Argentina 1984 och accepterade en tjänst som plenarprofessor i molekylär och cellbiologi vid Facultad de Ciencias Exactas y Naturales vid universitetet i Buenos Aires. Kornblihtt är också Senior CONICET -utredare och arbetar med en forskargrupp för att studera regleringen av alternativa ribonukleinsyrors splitsning. Alternativ splitsning sker under genuttryck, vilket gör att exoner från en gen kan exkluderas eller inkluderas, vilket resulterar i att en enda gen genererar flera proteiner. Stora projekt i Kornblihtts labb fokuserar på: 1) Koppling av transkription med alternativ skarvning; 2) Alternativ skarvning och kromatin; 3) Alternativ splitsning och spinal muskelatrofi; 4) Ultraviolett ljusbestrålning och alternativ skarvning; och 5) Alternativ skarvning i växter.

Forskning om kopplingstranskription med alternativ splitsning

Kornblihtts labb fokuserar på mekanismerna som kopplar transkription med alternativ splitsning för reglering av alternativ pre-mRNA splitsning. Transkription är den process där en genetisk sekvens av en gen transkriberas, eller ändras, från DNA till RNA , för att möjliggöra proteinproduktion. En av de mest betydande prestationerna i Kornblihtts forskning kom 1997. Kornblihtts forskargrupp kunde en alternativ splitsningsanalys kombinerad med promotorbyte för att visa att transkriptionsparametrar påverkar resultatet av splitsning. De fastställde senare att kopplingen av transkription och splitsning är beroende av transkriptionell förlängningshastighet, eller kinetisk koppling, och inverkan av transkribering av RNA-polymeras II på splitsning. Kornblihtts forskning har funnit att förlängning påverkar alternativa splitsningshändelser, med långsam förlängning som ökar inkluderingen av cirka 80 % av exoner och överhoppning av cirka 20 % i däggdjursceller.

Mer om alternativ skarvning och kromatin

kromatinstrukturens inverkan på alternativ skarvning. Kornblihtts forskargrupp visade att alternativ splitsning påverkas av kromatinstrukturen och transkriptionshastigheten. De fann att en stramare kromatinstruktur ger lägre töjningshastigheter och lösare kromatinstrukturer ger en högre töjningshastighet av transkription. Dessa studier bidrog ytterligare till förhållandet mellan alternativ splitsning och epigenetik, som Kornblihtts team använde för att studera potentiella terapier för skelettmuskelatrofi.

Forskning om alternativ skarvning och spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi (SMA) är en ärftlig degenerativ sjukdom i centrala nervsystemet som beror på brist på protein i spinal motorneuron (SMN). Detta beror på deletion eller mutation av Survival of Motor Neuron 1 (SMN1). På grund av den felaktiga SMN1-genen har SMA-patienter inte tillräckligt med SMN-protein. SMA-patienter måste vara beroende av Survivor of Motor Neurons 2 (SMN2), en gen som alla människor har. SMN2 kan inte producera tillräckligt med fullängdsprotein för att motorneuronerna ska signalera muskler på grund av sekvensskillnader och uteslutning av exon 7, vilket resulterar i den totala SMN-proteinbristen. Som en behandlingsstrategi för SMA utvecklades det första FDA-godkända läkemedlet, känt som Spinraza , av Dr. Adrian Krainer och hans Cold Spring Harbor Laboratory- kollegor. Spinraza är en oligonukleotid som arbetar för att aktivera SMN2 för att göra mer SMN-protein hos SMA-patienter. Under 2015 uppmuntrade familjerna till patienter med spinal muskelatrofi Kornblihtt och Krainer att arbeta tillsammans för att förbättra effektiviteten av Spinraza eller för att utveckla alternativa behandlingar som ska användas tillsammans med Spinraza . Kornblihtts forskargrupp fokuserar på epigenetiska strategier, en annan mekanism än använd Spinraza , för att öka SMN-protein från SMN2-genen. Epigenetik studerar förändringar i genuttryck, utan förändring av DNA-sekvensen. Under 2017 och 2019 fick Kornblihtt två separata anslag från CURE SMA och FAME (Families of SMA, Argentina) för att stödja fortsatt arbete med hans projekt "Epigenetics in SMN2 E7 Alternative Splicing" och "Epigenetics in SMN2 E7 Alternative Splicing II". I dessa projekt har Kornblihtts team arbetat med regleringen av alternativ pre-mRNA-splitsning för att utveckla nya mekanismer för SMN-proteinutveckling, genom att använda en enda gen för att generera flera proteiner. Kornblihtts labb fortsätter att arbeta med SMN2-genen för SMA-terapi som fokuserar specifikt på exon 7-inkludering för att fungera i samband med oligonukleotidbehandlingar, såsom Spinraza .

Annan forskning

UV-inducerad DNA-skada

Som en fortsättning på sin långsiktiga forskning om alternativ skarvning, studerade Kornblihtts team också inverkan på DNA-skada inducerad av ultraviolett ljus ( UV)-bestrålning på alternativ skarvning i mänskliga hudceller. Deras forskning visade att DNA-skadningssvaret på solljus orsakar fosforylering av RNA-polymeraset och fördröjning av enzymet. Genom sin forskning fann de att UV-bestrålning är nödvändig för att utlösa alternativ splitsning av många gener och främja döden av skadade eller muterade celler.

Alternativ skarvning i växter

Utöver sin forskning på mänskliga celler utökade Kornblihtts team sin forskning för att studera transkription och alternativ splitsning i växter. Växten Arabidopsis thaliana användes för att undersöka hur yttre ljusförhållanden påverkade alternativ skarvning. Forskning visade att kloroplasten, där fotosyntesen sker, känner av ljus och skickar en signal till cellkärnan för att reglera alternativ splitsning. Som tidigare hittats i däggdjursceller, visade Kornblihtts team att alternativ splitsning i växter svarar på den kinetiska kopplingsmekanismen . Deras forskning visade vidare att ljus främjar förlängning i RNA-polymeras II (Pol II) medan förlängning sänks i mörker.

Heder och utmärkelser

• År 1991 mottog Kornblihtt Guggenheim Memorial Foundation Fellowship in Natural Sciences, tilldelat på grundval av tidigare prestationer och på grundval av tidigare prestationer och enastående löfte.
• Sedan 2002 har Kornblihtt fått utmärkelsen International Research Scholar från Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Award, som ges till forskare utanför USA som särskilt har bidragit till biologisk vetenskapsforskning.
• 2003 och 2013 mottog Kornblihtt Konex Platinum Award, ett kulturpris som ges till argentinare inom olika arbetsområden.
• Från 2000 till 2008 belönades Kornblihtt som en ordförande från Fundacion Antorchas.
• 2010 var Kornblihtt mottagare av tvåhundraårsmedaljen.
• 2010 valdes Kornblihtt till utredare av det argentinska nationens pris, som beviljades av Argentinas president.
• Från 2010 – 2011 var Kornblihtt ordförande för det argentinska samhället för biokemi och molekylärbiologi (SAIB).
• Från 2010 – 2015 var Kornblihtt medlem av styrelsen för granskande redaktörer för vetenskap.
• 2011 fick Kornblihtt hedersomnämnande, Domingo Faustino Sarmiento från den argentinska senaten.
• 2011 valdes Kornblihtt till utländsk assistent vid National Academy of Sciences of the United States of America
• 2012 tilldelades Kornblihtt TWAS -priset i medicinska vetenskaper, ett pris som ges till enskilda forskare i utvecklingsländer för enastående vetenskapliga insatser.
• 2013 mottog Kornblihtt Diamond Award för årtiondets mest relevanta vetenskapsman i Argentina, tillsammans med fysikern Juan Martin Maldacena .
• Kornblihitt är en tvåfaldig mottagare av CURE SMA och FAME Grant 2017 och 2019 för sina forskningsprojekt, Epigenetics in SMN2 E7 Alternative Splicing” och “Epigenetics in SMN2 E7 Alternative Splicing II”.