Aktiv övervakning av prostatacancer

Diagram som visar prostatacancer som trycker på urinröret

Aktiv övervakning är ett hanteringsalternativ för lokaliserad prostatacancer som kan erbjudas till lämpliga patienter som också skulle vara kandidater för aggressiva lokala terapier (kirurgi och strålbehandling), med avsikten att ingripa om sjukdomen fortskrider. Aktiv övervakning ska inte förväxlas med vaksam väntan , en annan observationsstrategi för män som inte skulle vara kandidater för botande terapi (kirurgi, strålning) på grund av en begränsad livslängd. Aktiv övervakning erbjuder män med en prostatacancer som tros ha en låg risk att orsaka skada i frånvaro av behandling, en chans att fördröja eller undvika aggressiv behandling och dess biverkningar. är den vanligaste icke-kutan cancer och den andra ledande orsaken till cancerrelaterad död hos amerikanska män, uppskattas det försiktigt att cirka 100 000 män per år i USA skulle vara berättigade till konservativ behandling genom aktiv övervakning, genomgå onödiga behandlingar. Hanteringen av lokaliserad prostatacancer är kontroversiell och män med lokaliserad sjukdom som diagnostiseras idag genomgår ofta behandlingar med betydande biverkningar som inte kommer att förbättra de allmänna hälsoresultaten. 2011 NIH State-of-the-Science Conference Statement om "Rollen av aktiv övervakning i hanteringen av män med lokaliserad prostatacancer" påpekade de många obesvarade frågorna om observationsstrategier för prostatacancer som kräver ytterligare forskning och klargörande. Dessa inkluderade:

• Förbättringar i noggrannheten och konsekvensen av patologisk diagnos av prostatacancer
• Konsensus om vilka män som är de mest lämpliga kandidaterna för aktiv övervakning
• Det optimala protokollet för aktiv övervakning och potentialen för att individualisera tillvägagångssättet baserat på kliniska och patientfaktorer
• Optimala sätt att kommunicera möjligheten till aktiv övervakning till patienter
• Metoder för att hjälpa patienten att fatta beslut
• Skäl för att acceptera eller förkasta aktiv övervakning som behandlingsstrategi
• Kort- och långsiktiga resultat av aktiv övervakning

Konsensusförklaringen underströk behovet av väl utformade studier för att ta itu med dessa frågor som en viktig hälsoforskningsprioritet. Under tiden erbjuds nu aktiv övervakning för behandling av lågriskprostatacancer till allt fler patienter där man allmänt anser att prostatacancer inte kommer att orsaka mannen skada under hans livstid om behandlingen försenas eller undviks. För dessa män anses övervakning erbjuda ett mer riktat tillvägagångssätt för hanteringen; undvika onödig behandling och dess risk för associerade biverkningar, samtidigt som det tillåter botande ingrepp för dem som upplever sjukdomsprogression vid observation.

Historia om prostatacancer i en tid präglad av prostataspecifika antigener

Prostataspecifik antigenbaserad screening för prostatacancer ledde till tidigare upptäckt av prostatacancer (stadiummigrering) och förändrade således sjukdomsförloppet i frånvaro av behandling (naturhistoria). Att identifiera förekomsten och prevalensen av prostatacancer ökade med utbredda prostataspecifika antigentestningar, liksom hur lång tid män lever med sin sjukdom, jämfört med den pre-prostataspecifika antigeneran. Stadiummigrationen som inträffade, med tillämpning av kurativ intervention i ett tidigare skede, ledde utan tvekan till en minskning av dödligheten i prostatacancer. Det är dock diskutabelt i vilken utsträckning denna minskning berodde på prostataspecifik antigenbaserad screening. Eftersom prostatacancer utvecklas långsamt och oftast förekommer hos äldre män med konkurrerande risker för dödlighet, är det också diskutabelt i vilken utsträckning dessa förändringar i naturhistorien har resulterat i nytta och skada.

Historik av obehandlad prostatacancer

Förloppet av prostatacancer i frånvaro av behandling (naturhistoria) har utvärderats både i observationsstudier och randomiserade studier. De flesta bevis på resultatet av män som inte behandlas för prostatacancer kommer från de som diagnostiserades i eran före prostatacancerscreeningen när sjukdomen diagnostiserades i ett mer avancerat tillstånd.

Observationsstudier

Resultaten för män som inte behandlas för prostatacancer beror på cancergraden (ju högre grad desto mer aggressiv), den förväntade livslängden för patienten med sjukdomen och om cancern upptäcktes genom screening eller inte. Prostatacancer som upptäcks genom PSA-screening upptäcks i ett tidigare skede och tar i allmänhet längre tid att utvecklas utan behandling, jämfört med cancer som upptäcks på grund av fysiska fynd (onormal digital rektalundersökning) och/eller symtom. Således kan äldre män med en begränsad livslängd, särskilt om de upptäcks genom screening, inte leva tillräckligt länge för att skadas av cancern.

Resultaten för män med måttligt differentierade (Gleason poäng 5–7) och dåligt differentierade (Gleason poäng 8–10) cancerformer som hanteras utan behandling (vaktande väntan), jämfördes under prostatacancerscreeningseran (1992–2002) och preprostatacancer screening-eran (före 1992). Dödsfrekvensen i prostatacancer vid 10 år för män i åldern 65–74 år med måttligt differentierade cancerformer (Gleason-poäng 5–7) diagnostiserade med screening (i eran för prostatacancerscreening) och pre-prostatacancerscreeningsepoken (utan screening) var från 2-6 % respektive från 15 till 23 %. För män med dåligt differentierade cancerformer var 10-åriga cancerdödligheter i prostatacancerscreeningen och pre-PSA-eran från 25 till 38 % respektive från 50 till 66 %. I en separat studie av män från eran före prostatacancerscreening som hanterades med vaksam väntan (56 % över 70 år), var progressionen till fjärrmetastaser eller dödsfall i prostatacancer 13,9 % respektive 12,3 % för Gleason-poäng 6 eller lägre, men betydligt högre vid 18,2 och 22,7 %, 30 % och 20 %, 44,4 % och 55,6 % för Gleason 3+4, 4+3 respektive 8–10. Det har uppskattats att dödsfrekvensen i 15 år av prostatacancer som upptäcks genom screening skulle vara 0-2 % för män i åldern 55–74 år med Gleason-poäng 6 eller lägre som hanteras utan behandling. Dessa låggradiga prostatacancer utgör 60-70 % av de cancerformer som hittas med prostataspecifik antigenbaserad screening. Således är poolen av sjukdomar som medför en låg risk för cancerrelaterad död utan behandling under en 10-15 års period stor med prostataspecifik antigenbaserad screening.

Randomiserade studier

Kontrollarmen (obehandlad) av randomiserade studier som jämför kirurgi med vaksam väntan representerar en möjlighet att utvärdera prostatacancerns naturliga historia. Scandinavian Prostate Cancer Group Study-4 (SPGS-4) randomiserade 695 män (medelålder 65 år) till observation kontra radikal prostatektomi ; 5 % diagnostiserades genom PSA-baserad screening, 3 av 4 hade påtaglig sjukdom och den genomsnittliga PSA-nivån var 13 ng/ml vid diagnos. Med tanke på att dessa män skiljer sig från de som diagnostiserats idag med PSA-screening, var den kumulativa incidensen av dödsfall i prostatacancer 20,7 % i den obehandlade gruppen totalt sett och 11 % för män med lågrisksjukdom (PSA under 10 ng/ml och Gleason-poäng under 7) - liknande den kumulativa incidensen av dödsfall i prostatacancer på 12,3 % vid 30 år för män med Gleason-poäng 6 cancerformer som hanteras konservativt i den svenska observationsstudien som citeras ovan.

Prostatacancerinterventionen mot observationsförsöket (PIVOT) randomiserade 731 män med diagnosen lokal prostatacancer till radikal prostatektomi eller observation (medelålder 67 år; median PSA 7,8 ng/ml). I observationsgruppen inträffade skelettmetastaser och död i prostatacancer hos 10,6 % respektive 8,4 % genom 12 år. Död i prostatacancer inträffade hos 5,7 % och 17,4 % av män som diagnostiserades med Gleason-poäng under 7 respektive 7 och högre; och 6,2 % och 12,8 % av männen med en PSA på 10 ng/ml eller under respektive över 10 ng/ml. Stratifierat efter D'Amico-riskgrupper (se stratifieringstabellen för prostatacancerrisk till höger för förklaring) inträffade dödsfall i prostatacancer hos 2,7 %, 10,8 % och 17,5 % av männen med låg-, medel- respektive högrisksjukdom. Med tanke på att män i PIVOT-studien var mer benägna att ha fått diagnosen som ett resultat av PSA-baserade tester jämfört med män i SPGS-4 som inte gjorde det, är det av intresse att kumulativa dödsfall från prostatacancer i SPGS-4 bland män med lågrisksjukdom (11 %) är jämförbar med män med medelrisksjukdom (10,8 %) i PIVOT. Dessa data tyder på att resultaten för män med lågrisksjukdom i pre-PSA-eran är jämförbara med de för män som idag diagnostiserats med sjukdom med medelrisk.

Skäl för icke-kurativ behandling av prostatacancer

PSA-baserad screening och behandling av prostatacancer i ett lokaliserat stadium kan förhindra prostatacancerdöd för vissa män. Men om kurativ intervention är följden nedströms av varje skärmupptäckt prostatacancer, kommer en stor del av männen att genomgå onödig behandling och uppleva funktionell försämring av livskvalitet på grund av biverkningar av behandlingen.

Funktionella utfall och livskvalitet efter behandling för lokaliserad prostatacancer

15 år efter behandling (strålbehandling eller kirurgi) av lokaliserad prostatacancer diagnostiserad 1994–1995, var nedsättningar i urin-, sexuell- och tarmfunktion vanliga. Dessa funktionella försämringar av livskvalitet förekommer i betydligt större utsträckning bland dem som genomgår behandling för prostatacancer jämfört med en normativ åldrande befolkning utan diagnos av prostatacancer, och symtombesvär är vanligare bland män med prostatacancer som behandlas jämfört med till de som inte behandlas. I en samtida studie av livskvalitet efter behandling (strålbehandling och kirurgi) för lokaliserad prostatacancer, rapporterade författarna att en betydande del av männen inte återgick till baslinjefunktion i domänerna av tarm-, sexuell- och urinfunktion; att förändringar i livskvalitetsdomäner var behandlingsspecifika; och att patientens och partnerns resultattillfredsställelse var nära förknippad med förändringar i livskvalitet efter behandling. Behandling för prostatacancer resulterar alltså vanligtvis i livskvalitetsförändringar som påverkar både patienten och hans partner.

Risker för överbehandling av prostatacancer

Överdiagnos är upptäckten av en cancer som annars inte skulle ha diagnostiserats under värdens livstid om detektionstestet (t.ex. PSA och/eller prostatabiopsi) inte hade utförts. Behandling av män som annars inte skulle ha känt till sin cancer i avsaknad av PSA-testning och biopsi är överbehandlad. Överbehandling kräver en kostnad för hälso- och sjukvården och potentiell skada för en patient (försämrad livskvalitet), utan någon nytta. Överbehandling är mest sannolikt att inträffa när en låggradig prostatacancer upptäcks, särskilt hos en äldre man. Data från olika källor tyder på att i PSA-intervallet där många män genomgår prostatabiopsi idag (PSA 2-4 ng/ml), kommer 15-25% att få prostatacancer upptäckt, och 80-90% kommer att vara låggradig.

Graden av överbehandling i USA liknar graden av överdiagnos eftersom majoriteten av män genomgår botande ingrepp efter att ha fått en prostatacancerdiagnos. En rad uppskattningar av överdiagnostik mellan 23 % och 42 % har rapporterats baserat på amerikansk incidens. Beroende på åldern vid diagnosen och sjukdomens egenskaper kan sannolikheten för att en skärmupptäckt cancer har överdiagnostiserats variera från under 5 % till mer än 75 %.

En oavsiktlig konsekvens av ny teknik är att den används bland dem som minst sannolikt kommer att gynnas. En oroande trend har noterats hos män med nydiagnostiserad prostatacancer som behandlats med robotkirurgi och nyare former av strålbehandling (IMRT). En studie från 2013 rapporterade att användningen av avancerad behandlingsteknik hade ökat bland män i Medicare-populationen som minst sannolikt kommer att dra nytta av behandling, trots ökad medvetenhet om omfattningen av överbehandling för lågrisksjukdom. Även bland äldre är behandlingsfrekvensen för prostatacancer med låg risk höga; 59 %, 36,6 % och 15,8 % av patienterna i åldern 75 och 79 år, 80 och 84 år och mer än eller lika med 85 år behandlades initialt med strålbehandling i en studie med hjälp av Medicare-data. Dessa data framhäver en viktig koppling mellan bevis och praxis med tanke på resultaten från randomiserade studier som jämför behandling med ingen behandling (se Jämförande resultat av operation och observation för prostatacancer nedan).

Jämförande resultat av operation och observation för prostatacancer

Den tidigare citerade Scandinavian Prostate Cancer Group Study 4 (SPCG-4) jämförde radikal prostatektomi med vaksam väntan bland män (medelålder 65 år) med lokaliserad prostatacancer som diagnostiserades i eran före PSA-screening. Efter 15 års uppföljning hade män som genomgick kirurgisk behandling betydligt lägre frekvenser av fjärrmetastaserande sjukdomar och dödsfall i prostatacancer. Denna fördel med operation sågs endast bland män under 65 år, men inte hos de 65 år och äldre där operation inte gav någon fördel i form av frihet från metastaserande sjukdom eller död i prostatacancer. Dessa data belyser en viktig aspekt av prostatacancerhantering; den osannolika sannolikheten att behandlingen kommer att förbättra hälsoresultaten för äldre män med lågrisksjukdom (stadium T1c/T2a och PSA under 10 ng/ml och Gleason-poäng 6).

PSA-eran Prostatecancer Intervention kontra Observation Trial (PIVOT), jämförde radikal prostatektomi med vaksam väntan bland 731 män (medelålder 67 år) med lokaliserad prostatacancer. Vid 12 år hade en undergrupp av män med en PSA över 10 ng/ml och de med medelhög till hög risksjukdom en minskning av dödsfall i prostatacancer med kirurgi jämfört med vaksam väntan.

Fynden från SPGS-4 och PIVOT bör informera praktiken för äldre man med lågrisksjukdom, särskilt de med associerade komorbiditeter som sannolikt inte kommer att dra nytta av botande ingrepp. För dessa män kan ingen behandling vara den mest rationella initiala behandlingen med tanke på att skadan (försämrad livskvalitet) sannolikt uppväger alla fördelar (minskning av dödligheten i prostatacancer).

Identifiering av kandidater för observation

Prostatacancer är i de flesta fall en långsamt progressiv sjukdom. Emellertid kan tidig lokaliserad sjukdom botas medan metastaserande sjukdom inte är det. Således är en fortsatt debatt bland läkare om man ska behandla tidigt för att förhindra spridd sjukdom, eller observera och skjuta upp behandlingen tills det finns bevis på progression. Den förra riskerar skada av överbehandling av en indolent sjukdom; Den senare riskerar att missa en möjlighet till bot bland dem som är avsedda att uppleva progression. Ett otillfredsställt behov är att identifiera den relativt lilla andelen män med en dödlig fenotyp hos vilka döden kan förhindras genom kurativ intervention, samtidigt som man undviker behandling av den stora pool av indolent sjukdom som kan upptäckas med screening.

Valet av patienter för aktiv övervakning beror på patient- och tumörmått, såväl som patientens personliga preferenser. Patientens ålder, komorbiditeter och beräknad förväntad livslängd är viktiga att tänka på med tanke på att prostatacancer kan vara en långsamt progressiv sjukdom som kanske inte hinner utvecklas hos dem vars återstående levnadsår är begränsade. I detta avseende kan verktyg för att uppskatta förväntad livslängd vara användbara vid beslutsfattande.

När det gäller tumörmått visar naturhistoriska studier tydligt att Gleason-poängen är en kraftfull prediktor för risken för sjukdomsprogression och spridning. Det är därför viktigt att diagnosen återspeglar ett korrekt betyg. För detta MRI -styrda riktade biopsier vara överlägsna konventionella TRUS-vägledda systematiska biopsier; en National Institutes of Health- studie som jämförde de två biopsimetoderna visade att riktade biopsiresultat ledde till uppgraderade TRUS-biopsi Gleason-poäng i 32 % av fallen, vilket kunde utesluta aktiv övervakning för dessa patienter. Dessutom bör den kompletterande riskfaktorinformation som tillhandahålls av både stadium och PSA vid diagnos inkluderas i ett aktivt övervakningsbeslut (se tabell ovan). Slutligen bör en patients preferens för att leva med cancer eller biverkningar av behandling beaktas vid beslutsfattande. Patienter med liknande sjukdomsegenskaper för vilka både observation och kurativ intervention kan vara rimliga, kan ha olika personliga preferenser. För vissa kan viljan att acceptera en försämrad livskvalitet för att bli av med en cancer som har minimala chanser att orsaka skada under ett decennium eller mer verka rimlig; medan andra hellre vill leva med en cancer och behålla sin livskvalitet. En förståelse för en patients personliga preferenser bör spela en stor roll i delat beslutsfattande.

Aktiv övervakning som ett hanteringsalternativ för lokaliserad prostatacancer erbjuds till lämpliga kandidater som också skulle kunna erbjudas aggressiva lokala terapier (kirurgi och strålbehandling) med avsikten att ingripa om sjukdomen fortskrider. Aktiv övervakning rekommenderas inte för män med högrisksjukdom, eller de med primärt Gleason-mönster 4 eller 5, som har en betydande risk att hysa systemisk sjukdom vid diagnos, och för progression till metastaserande sjukdom i frånvaro av behandling. Aktiv övervakning bör dock övervägas för dem med mycket låg, låg och medelhög risk för prostatacancer (se tabell ovan) beroende på övergripande hälsotillstånd och förväntad livslängd, såväl som personliga preferenser. National Comprehensive Cancer Center Guidelines rekommenderar aktiv övervakning som det föredragna hanteringsalternativet för män med mycket låg risksjukdom och en förväntad livslängd under 20 år, och de med lågrisksjukdom och en förväntad livslängd under 10 år; och ett alternativ för dem med låg risksjukdom och en förväntad livslängd på 10 år eller mer, eller medelrisksjukdom och en förväntad livslängd på mindre än 10 år.

Definition av progression och triggers för intervention på aktiv övervakning

De flesta urologer kommer att övervaka en patient på övervakning med PSA och digital rektalundersökning minst vartannat år, och utföra övervakning av prostatabiopsier med 1-2 års intervall. Det är dock problematiskt att definiera sjukdomsprogression. Progression i aktiva övervakningsprogram har definierats baserat på PSA-kinetik eller överskridande av en given PSA-tröskel, ökad omfattning av cancer eller högre grad av sjukdom vid prostatabiopsi, förändring i digital rektal undersökning och fortsatt kurativ intervention. Ändå kan PSA-förändringar och överskridande av ett givet tröskelvärde för PSA-värde inte återspegla sjukdomsprogression. En förändring i stadium eller digitala rektalundersökningsfynd är ovanligt bland patienter med lågrisksjukdom. Att byta från övervakning till kurativ intervention kan utlösas av en patients personliga preferenser eller ångest och inte nödvändigtvis av en förändring i cancern. Cancergraden är den starkaste egenskapen förknippad med långvarig sjukdomsfrihet hos obehandlade män, och därför är upptäckten av höggradig cancer (Gleason-poäng över 6) den mest allmänt överenskomna utlösaren för intervention för män vid övervakning. Det verkar dock som om de flesta män som har visat sig ha höggradig sjukdom på övervakningsbiopsier, hade missat den höggradiga sjukdomen på den diagnostiska biopsien och inte progression från låg till höggradig cancer under övervakningen. Denna felklassificering av sjukdom vid diagnos kan minskas i framtiden med förbättringar i bildbehandling och biopsivävnadsbedömning som går utöver Gleason-poängen.

Framtiden för aktiv övervakning

Förbättringar av prostatacancer, upptäckt av biomarkörer och genetisk profilering av prostatacancer kommer med stor sannolikhet att förändra inställningen till hantering av män som diagnostiserats med lokaliserad prostatacancer. För närvarande är aktiv övervakning underutnyttjad (delvis) på grund av de dubbla farhågorna att en cancer har felklassificerats på en prostatabiopsi och oförmågan att biologiskt definiera vilka cancerformer som har en aggressiv fenotyp. Det finns alltså både överbehandling av indolent sjukdom och underbehandling av aggressiv sjukdom. I framtiden är det troligt att män med nydiagnostiserad lokal prostatacancer kommer att ha fått en bedömning av prostatan med hjälp av MRT, riktade biopsier av lesioner som anses misstänkta och genuttryckssignaturer som fokuserar på att profilera cancern baserat på molekylära vägar associerade med aggressivitet. Tillsammans med serum- och urinbiomarkörer kan detta nya paradigm förbättra våra nuvarande stratifieringssystem som till stor del bygger på ljusmikroskopisk gradering. Detta flerdimensionella tillvägagångssätt kan förbättra förmågan att välja ut de mest lämpliga kandidaterna för övervakning och vår förmåga att longitudinellt övervaka specifika lesioner i prostatan för bevis på sjukdomsprogression. Ett antal centra registrerar aktivt män i Active Surveillance Programs och har publicerat resultat om denna hanteringsstrategi för prostatacancer. Dessa inkluderar Active Surveillance Program vid James Buchanan Brady Urological Institute vid Johns Hopkins Medical Institutions , University of Toronto och UCSF, som alla startade i början av 1990-talet; multiinstitutionella, University of Miami, Prostate Cancer Research International Active Surveillance (PRIAS), Royal Marsden, Memorial Sloan Kettering.