Giro di Lombardia 1921 var den 17:e upplagan av cykelloppet Giro di Lombardia och hölls den 10 november 1921, på en bana på 261 km (162 mi). Loppet startade och slutade i Milano . Loppet vanns av italienaren Costante Girardengo , som nådde mållinjen med en medelhastighet på 27.450 km/h (17.057 mph), före sina landsmän Gaetano Belloni och Federico Gay .
67 cyklister avgick från Milano och 32 fullföljde loppet.