Wieackers syndrom

Wieackers syndrom
Andra namn	Intellektuell funktionsnedsättning-utvecklingsfördröjning-kontraktursyndrom
Detta tillstånd ärvs på ett X-länkat recessivt sätt.

Wieacker-Wolffs syndrom, som först beskrevs och identifierades 1985, är en sällsynt, långsamt progressiv, genetisk störning som förekommer vid födseln och som kännetecknas av deformiteter i fötternas leder, muskeldegeneration, lindrig intellektuell funktionsnedsättning och en försämrad förmåga att röra vissa muskler. ögonen, ansiktet och tungan. Wieackers syndrom ärvs som en X-länkad recessiv egenskap.

Tillståndet kännetecknas av kontraktur i de nedre lederna, muskelatrofi, försämrade ansiktsmuskler, mental retardation och syndromiska ansikten . Ytterligare symtom inkluderar stela muskler och leder i fötterna, intellektuella funktionsnedsättningar, hängande ögonlock, korsade ögon, långsynthet och onormal krökning av ryggraden. Beroende på en persons genotyp kommer svårighetsgraden av deras symtom att skilja sig åt. Till exempel tenderar kvinnor att ha mildare tecken på sjukdomen, särskilt när de är heterozygota.

Genetik

Wieackers syndrom orsakas av en mutation i ZC4H2 på X-kromosomen (Xq13-q21).

Det finns fem drabbade familjer, var och en med olika mutationer av ZC4H2-genen. Familj ett har en substitution av guanin (G) till ett cytosin (C) vid basparposition 187. Detta leder till en aminosyraförändring vid position 63, där ett leucin ersätter ett valin. Denna fenotyp är den mildaste eftersom mutation endast förändrar proteinets sekundära struktur. Detta leder till ett mindre stabilt protein som fortfarande är fullt fungerande.

Familj två har en substitution av en guanin (G) till en adenin (A) vid basparposition 593 vilket leder till en aminosyraförändring från ett arginin till glutamin. Denna fenotyp är dödlig i åldrarna 0,5 till 8,0 år på grund av en förändring i den mycket konserverade zinkfingerdomänen som äventyrar proteinernas funktion.

Familj tre har också en dödlig fenotyp. Familj tre har en substitution av en Cytosin (C) till en Tiamin (T) som basparposition 601. Detta leder till en aminosyraförändring vid position 201 från ett prolin till serin. Denna fenotyp är dödlig från åldrarna 1,4 veckor till 13,0 veckor eftersom den förändrar den mycket konserverade domänen av proteinet som äventyrar dess funktion.

Familjerna 4 och 5 har samma substitution av en cytosin (C) till tiamin (T) vid basparposition 637. Detta leder till en aminosyraförändring från arginin till tryptofan vid aminosyraposition 213. Denna fenotyp förekommer nära den mycket konserverade karboxylgruppen. änden av proteinet. Detta leder till en intermediär fenotyp, där kvinnor är normala förutom en utveckling som har antagits vara orsakad av varierande X-kromosominaktivering.

Diagnos

I vissa fall i historien om familjen där syndromet först beskrevs, var syndromet närvarande vid födseln. Mutationerna hittades med olika metoder, inklusive helgenomsekvensering, X-kromosomexomsekvensering och direkt sekvensering av ZC4H2-genen: alla mutationer bekräftades genom Sanger-sekvensering och segregerade med sjukdomen i familjerna. Det fanns tre missense- och ett splitsningsställe-mutationer. Mutationerna hittades genom exomsekvensering i några av familjerna.

Förvaltning

Behandling av Wieackers syndrom är vanligtvis stödjande och symtomatisk på grund av den lilla information läkare har om sjukdomen. Terapier som sjukgymnastik, kirurgi, talterapi och specialundervisning används vanligtvis och har varit fördelaktiga för de drabbade familjerna. Även om dessa hanteringstekniker inte helt kan behandla sjukdomen, kan de hjälpa till att minska de negativa resultaten av symptomen och hjälpa familjerna att leva ett halvnormalt liv. Kliniska prövningar är också under utveckling angående sjukdomen, för att bättre förstå Wieackers syndrom och dess möjliga behandlingar.

Epidemiologi

Wieackers syndrom har färre än 30 bekräftade fall, där det vanligtvis drabbar män, men vissa bärarhonor visar milda manifestationer av sjukdomen. Från och med 2015 har syndromet rapporterats i fem familjer. Prevalens och incidens är inte helt kända för närvarande men är spridda över Tyskland, Frankrike, Nederländerna, Australien och USA.

I fyra generationer av en Missouri-släkt observerade Miles och Carpenter (1991) tre bröder och en manlig kusin med mental retardation i samband med exotropi, mikrocefali, distal muskelförtvining och 10 låga digitala bågar. Sex kvinnor som kan representera heterozygoter visade sig ha 8 till 10 låga digitala bågar; 5 av dessa kvinnor hade exotropi.

En andra familj hittades med en liknande men svårare fenotyp. Drabbade individer presenterade med neonatal andningsbesvär, arthrogryposis multiplex congenita, muskelsvaghet och ptos, vilket tyder på dysfunktion av neuromuskulär överföring in utero.

En tredje familj identifierad av Hirata et al. (2013) hade tidigare rapporterats av Hennekam et al. (1991). Den familjen hade fem drabbade män i tre syskonskap förbundna genom kvinnor. Drabbade män hade allvarlig artrogrypos och muskelsvaghet i pre- och postnatal perioder, vilket resulterade i döden inom de första veckorna eller månaderna av livet. Den enda överlevande pojken hade en allvarligt nedsatt intellektuell utveckling.

May et al. (2015) rapporterade tre tidigare orapporterade familjer med X-linked syndromic mental retardation. Det fanns 10 drabbade män och 10 bärarhonor. Det fanns fenotypisk variation mellan familjerna, men alla manliga patienter hade nedsatt intellektuell utveckling.

Frints et al. (2019) rapporterade 11 män från 6 obesläktade familjer (familjerna 1, 4-6, 9 och 19) med WRWF. Ytterligare två manliga patienter (familjerna 18 och 24) var sporadiska fall med de novo missense-varianter. Vissa drabbade foster visade tecken på sjukdomen i livmodern: dessa inkluderade klumpfots- eller rockerbottenfötter, fosterhypo/akinesi, kontrakturer, AMC och nacködem.