Virala strategier för undvikande av immunsvar
Däggdjursimmunsystemet har utvecklat komplexa metoder för att adressera och anpassa sig till främmande antigener. Samtidigt har virus utvecklat undanflyktsmaskineri för att hantera de många sätt som värdorganismer försöker utrota dem. DNA- och RNA-virus använder komplexa metoder för att undvika detektering av immunceller genom störningar av interferonsignaleringsvägen, ommodellering av cellulär arkitektur, riktad gentystnad och klyvning av igenkänningsprotein.
Interferonsystem
Det mänskliga immunsystemet förlitar sig på en uppsjö av cell-cell-signaleringsvägar för att överföra information om en cells hälsa och mikromiljö. Många av dessa vägar förmedlas av lösliga ligander, cytokiner, som passar som en lås-och-nyckel i angränsande cellytereceptorer. Detta språk för cellkommunikation ger både specificitet och spatiotemporal kontroll för överföringen av data.
Interferonsystemet består av en familj av cytokiner . Typ-I-interferoner, IFN-α/β och typ-III-interferoner, IFN-λ spelar nyckelroller i adaptiv immunitet, och fungerar som kommunikationsvägar mellan celler infekterade med främmande dubbelsträngat DNA eller dubbelsträngat RNA. Däggdjursceller använder specialiserade receptorer som kallas Pattern Recognition Receptors (PRR) för att upptäcka virusinfektion; dessa receptorer kan känna igen patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) inskrivna i viralt DNA och RNA. Dessa mönsterigenkänningsreceptorer, ofta lokaliserade till antingen cytosolen eller kärnan, är ansvariga för att meddela infekterade celler och initiera utsöndringen av interferoncytokiner.
Dubbelsträngat RNA-medierat immunsvar
Den exakta rollen för dubbelsträngat (ds)RNA är fortfarande allmänt undersökt som en central aktör i interferonsystemet. Grupper har funnit att positiv-strängade RNA-virus och dsRNA-virus producerade betydande mängder dsRNA, men de exakta metoderna som däggdjursceller använder för att skilja mellan själv- och icke-själv-dsRNA har ännu inte upptäckts. Studier tyder på att igenkänning måste sträcka sig bortom enkel identifiering av dsRNA-struktur och troligen förlitar sig på andra epigenetiska markörer.
Dubbelsträngad RNA-igenkänning
Proteinkinasaktivering
dsRNA har varit inblandat i aktiveringen av interferonsystemet genom aktiveringen av proteinkinas R, PKR. Cytoplasmatisk PKR är ofta associerad med ribosomen i däggdjursceller där den kan känna igen dubbelsträngat och enkelsträngat RNA och därefter fosforylerar olika substrat, vilket stoppar proteinsyntesen. Aktiveringen av PKR utlöser därefter interferonsignalering, vilket initierar celldöd som svar på viral dsRNA-igenkänning. Medan PKR Rollerna för PKR-aktivering har studerats djupt med grupper som fann att den är okänslig för närvaron av kort dsRNA och siRNA men visar signifikant affinitet för dsRNA och ssRNA med sekundär struktur.
2'-5'-oligoadenylatsyntetas
Grupper har funnit att interferonsignalering främjar aktiveringen av ett 2'-5'-oligoadenylatsyntetas, känsligt för närvaron av dsRNA längre än 15 baspar. Eftersom denna mekanism inte är känslig för själv- kontra icke-själv-dsRNA-bindning, indikerar resultaten övergripande minskning av proteinsyntes men indikerade ingen specificitet för en enda minskning av viral proteinsyntes.
Strategier för att undvika virus
Under senare år har studier fokuserat på hur virus undviker mönsterigenkänningsreceptorer, måladapterproteiner och deras kinaser, hämmar transkriptionsfaktorer för interferoninduktion och undviker interferonstimulerade gener.
Undvikande av receptor för mönsterigenkänning
Virus av familjen flaviviridae, såsom hepatit C-virus, har utvecklat komplexa virala mekanismer för att omorganisera cellmembranet, vilket skapar en membranbaserad väv utformad för att hysa viral replikationsmaskineri. Dessa virus använder endogena värdcellskärnporkomplexproteiner för att skydda viralt RNA från mönsterigenkänningsreceptorer genom att utesluta PRR från det inre av det virala membranfacket. Genom att använda arkitektonisk omarrangering av membranet har virus utvecklat en metod för att undvika cytoplasmalokaliserade mönsterigenkänningsproteiner såsom RIG-I. För att undvika mönsterigenkänning har andra virus som Enterovirus utvecklat multifunktionella proteiner som inte bara hjälper till vid bearbetning av viral protein utan även klyver cytoplasmatisk igenkänningsprotein MDA5 och RIG-I, vilket ytterligare visar i vilken utsträckning virus kan minska interferonsignalering genom olika vägar. Andra virus har rapporterats vara inriktade på uppströmsaktivatorer av mönsterigenkänningsproteiner, som motverkar uppströmsproteiner som tog bort hämmande posttranslationella modifieringar.
Nukleinsyraavskärmning
Andra virus använder värdcellsproteiner för att skydda viralt DNA tills det har nått kärnan. Vid inträde i värdcellens cytoplasma känns HIV-1-kapsiden igen och binds av cyklofilin A (CypA); denna affinitetsinteraktion stabiliserar kapsiden och förhindrar exponering av HIV-1 cDNA för mönsterigenkännande receptorer i cytoplasman. Denna avskärmning tillåter HIV-1 cDNA att translokera till kärnan där det kan börja replikera.