Huvudvägen etablerades omkring 1932 som en ny primär sporre av SC 64 till SC 36 (idag US 601 ). År 1938 förlängdes SC 641 västerut på ny dirigering till SC 33 /SC 331 (idag US 321 ) i Sycamore . 1942 rätades dess inriktning, vilket lämnade Rivers Bridge Road (S-5-31/S-15-37). 1948 förlängdes SC 641 västerut till Allendale och ersatte en del av SC 73 . I 1952 förlängdes det västra igen till den sydliga gränsen av Savannah River Plant , och ersatte en del av SC 28 ; når sin spets på över 44 miles (71 km) lång. Mellan 1968-1970, trunkerades SC 641 vid US 301 , dess tidigare rutt ersattes av SC 125 .