Roll av celladhesion i neural utveckling
Cellulära vidhäftningar kan definieras som proteiner eller proteinaggregat som bildar mekaniska och kemiska kopplingar mellan det intracellulära och extracellulära utrymmet. Vidhäftningar tjänar flera kritiska processer inklusive cellmigration, signaltransduktion, vävnadsutveckling och reparation. På grund av denna funktionalitet har vidhäftningar och adhesionsmolekyler varit ett ämne för studier inom det vetenskapliga samfundet. Specifikt har det visat sig att vidhäftningar är involverade i vävnadsutveckling, plasticitet och minnesbildning inom det centrala nervsystemet (CNS), och kan visa sig vara avgörande för genereringen av CNS-specifika terapier.
Vidhäftningsklassificeringar
- Cell-cellvidhäftningar ger kemiska och mekaniska förbindelser mellan intilliggande celler. Av särskild betydelse för neuronal vävnadsutveckling är underkategorin n-cadheriner . Dessa cadherinmolekyler har visat sig vara viktiga för bildandet av CNS-strukturen, såväl som neuronal migration längs gliafibrer.
- Cell-'Extra -Cellular Matrix ' (ECM) vidhäftningar bildar också mekaniska och kemiska kopplingar, men kopplingen sker mellan cellulär matris och den extracellulära matrisen genom en uppsjö av adhesiva proteiner som bildar kohesiva funktionella enheter. Dessa fokala vidhäftningsplack är mycket dynamiska till sin natur och genomgår en mognadsprocess genom vilken de har förändrat funktionalitet och proteininnehåll. Mognadsstadier sammanfattas i följande tabell:
| Vidhäftningsklassificering | Ungefärlig storlek |
|---|---|
| Begynnande | 0,25 μm |
| Fokalkomplex | 0,5 μm |
| Fokal vidhäftning | 1-5 μm |
| Fibrillär vidhäftning | >5 μm |
Vidhäftningar roll i cellmigration
Under tidig utveckling spelar cellmigrering en avgörande roll i neuronal vävnadsorganisation. Även om det fortfarande till stor del undersöks, är nätverk av högordnade neuroner kända för att vara en viktig komponent i nervsystemets kommunikation med kroppen. En viktig mekanism för cellulär migration är översättningen av inre kraft till den yttre miljön. Kraftöverföring kan ske genom en mängd olika mekanismer, även om adhesionskomplex mellan cell-cell och cell-extracellulär matris (ECM) är kända för att vara huvudmekanismerna för denna aktivitet. Cellmigrering klassificeras generellt med fyra cellprocesser:
- Framkants utsprång
- Vidhäftningsbildning
- Cellkroppsöversättning
- Vidhäftning i bakkanten
Samordningen av dessa processer möjliggör effektiv migrering av celler genom deras miljö.
Cadherinberoende migration
Ställningscellberoende migration, där neuronal cadherin (N-cadherin) adhesiva molekyler är hårt reglerade, tillhandahåller ett sätt att röra sig vid utveckling av neuronvävnad. Under cellmigrering binder N-cadherin neuronen till en gliafiber och möjliggör överföring av kraft, genererad av ett intracellulärt aktinnätverks löpband, till gliafibern. Kraftöverföring över cell- glialfibergränssnittet summerar över många individuella N-cadherin/glialfiberinteraktioner, vilket möjliggör nödvändiga nivåer av dragkraft som är nödvändig för migration. Det har också visats att dessa adhesiva cadherinmolekyler internaliseras och återvinns av den migrerande neuronen. Denna cadherinåtervinningsmekanism anses vara betydande i den neurala adhesionsbaserade migrationsvägen. Cadherinbaserad migration är avgörande för vävnadsorganisationen i det centrala nervsystemet, speciellt vid bildning av kortikala lager.
Det har också föreslagits att N-cadherin-vägen kan vara avgörande vid neurondifferentiering, eftersom nedbrytning av N-cadherin-vägen leder till för tidig neurondifferentiering.
Integrinberoende migration
Integrinberoende cellmigrering kan beskrivas som proteinplack som bildar den mekaniska kopplingen mellan den intracellulära och extracellulära miljön. En huvudkomponent i denna klassificering av cellmigrering, integrin , är en transmembrenal proteindimer, som binder ECM-komponenter på dess externa domäner och aktincytoskelettkomponenter på dess intracellulära domäner. Dessa vidhäftningar kopplar krafter mellan det intracellulära och extracellulära utrymmet genom både retrograda flödesmekanismer för aktin (som har beskrivits som en molekylär koppling), och genom aktin-myosinproteinkontraktionsmaskineri. Man tror att dessa vidhäftningar är involverade i mekanosensing, det vill säga de reagerar både fysiskt och kemiskt när de utsätts för olika fysiska miljöer.
Tillväxtkonförlängningar
Tillväxtkoner fungerar som strukturella och kemiskt känsliga axonstyrande cellorganeller. Tillväxtkoner är mycket dynamiska till sin natur och innehåller ett dynamiskt aktincytoskelett i sin perifera region som genomgår ett konstant retrogradt flöde. Denna retrograda kraft tillhandahåller en mekanism för tillväxtkonen att svara på riktningssignal och därigenom styra neuronala axoner. Tillväxtkoner är kända för att svara på olika mekaniska signaler, vilket kan vara avgörande för en korrekt utveckling av nervsystemet eftersom tillväxtkoner upplever en mängd olika mekaniska miljöer när de navigerar i det extracellulära utrymmet. Forskning tyder på att tillväxtkottar från olika delar av hjärnan kan reagera på mekaniska signaler olika. Det har visat sig att neurala celler belägna i hippocampus inte är känsliga för varierande mekanisk styvhet eftersom det är relaterat till utväxt, där celler som kommer från dorsalrotgangliet visar maximal utväxt på ytor på cirka 1 kPa. Både hippocampus och dorsal rot ganglion neurala tillväxtkoner visar ökad dragkraft generering på ökad styvhet substrat. Tillväxtkoner använder integrinmigrerande maskineri såsom integriner, men är inte en klass av cellmigration.
Thy-1 vidhäftningsprotein
Thy-1 (eller CD90.2 ) är ett membranbundet glykoprotein som har visat sig vara involverat i axonvägledningen . Detta protein har visat sig vara mycket rörligt, eftersom det innehåller ett GPI- membranankare. Även om mycket av detaljerna är svårfångade, är det känt att thy-1 interagerar med proteinet dimer integrin som finns på astrocyter och bildar aggregat som kan hämma neuritutväxt och förlängning. Thy-1 har också visat sig ha inblandning i src -familjens kinasväg. Denna astrocyt-neuronåterkoppling har föreslagits som en mekanism involverad i CNS-vävnadsreparation efter skada, eftersom en nedreglering av thy-1 kan leda till ökad neuritutväxt. Ytterligare forskning har visat att thy-1-uttryck hos postnatala människor är förhöjt under flera veckor. Detta tyder på att förutom vävnadsreparation kan thy-1 ha roller i tidig CNS-vävnadsutveckling och organisation.
L1 familjens protein
L1 -familjen av proteiner är involverad i neuronal migration, såväl som i axontillväxt och korrekt synapsbildning, och inkluderar L1CAM, CHL1, NrCAM och neurofascin. L1-Cell Adhesion Molecule (L1CAM) upptäcktes först vara viktig i neuronrelaterad vävnadsutveckling i mitten av 1980-talet och är ett transmembranalt glykoprotein på cirka 200-220 kDa. På sin extracellulära domän inkluderar L1CAM-proteinet IgG -liknande och fibronektin -III (FN-III) upprepningar som möjliggör interaktion med integriner och ECM-proteiner. På samma sätt som integrin uttrycker F1CAM domäner intracellulärt som interagerar med aktincytoskelettet. Som stöd för påståendet att L1-familjens proteiner är involverade i CNS-utvecklingen är upptäckten att L1CAM uttrycks starkt i neuronal vävnad under dess tidiga tillväxtstadier, särskilt i axonernas ändar. Vissa områden i hjärnan, såsom hippocampus, har visat sig uttrycka L1CAM i hög grad i vuxen ålder, även om den exakta orsaken till detta inte har klarlagts.
På grund av dess inblandning i neuronal utveckling och axonvägledning har det föreslagits att L1CAM- och L1-familjens proteiner kan vara användbara terapeutika för att behandla vävnadsskada i CNS. Vissa har till och med föreslagit att L1CAM-uttryck är förhöjt in vivo under vävnadsreparation, vilket skulle stödja uppfattningen att det ger fördelar under CNS-vävnadsreparation.
Mekanosensing i neuroner
Mechanosensing är en process genom vilken celler förändrar sina biofysiska egenskaper som svar på mekaniska signaler som finns i miljön. Det är välkänt att en mängd olika celltyper ändrar sitt beteende till mekaniska miljösignaler.
Förutom att tillhandahålla kraftöverföring till ECM för neuronförlängning och utveckling, är Integrin-medierade adhesioner också funktionella i dessa mekanosensningsprocesser i neuroner. Avkänning av de yttre miljöernas mekaniska egenskaper in vivo kan bestämma cellbeteenden såsom differentiering och förgrening. Det har experimentellt bestämts att ökande substratstyvhet (~2-80kPa) kan resultera i sekvestrerade neuritförgreningar och grenlängd.
Relevanta neurologiska tillstånd
Flera försvagande sjukdomar orsakas av fel i neural utveckling, delvis på grund av problem som involverar neurala celladhesioner och adhesionsmekanismer.
- CRASH-syndrom (eller L1-syndrom) orsakas av en mutation i L1CAM-genen på x- kromosomen , vilket resulterar i ett felaktigt L1CAM-protein. CRASH (akronym) syndrom inkluderar tillstånden:
| År | Kommentarer |
|---|---|
| Corpus callosum hypoplasi | Ofullständig corpus-callosum utveckling |
| Fördröjning | Nedsatt kognitiv funktion |
| Adducerade tummar | Onormal utveckling av tummen |
| Spastisk paraplegi | Förstyvning och sammandragning i de nedre extremiteterna |
| Hydrocephalus | Onormala ansamlingar av cerebrospinalvätska i skallen |
- Dessutom har studier visat att förändringar i uttrycket av proteinet thy-1 kan vara delvis ansvariga för den onormala neuronala utväxten som observeras hos Alzheimers patienter. Det visade sig att onormal neural utväxt och thy-1-närvaro korrelerades rumsligt, även om mekanistiskt arbete fortfarande behövs för att bättre förstå thy-1:s inblandning i detta tillstånd.