Rajini Rao

Rajini Rao
Född	Indien
Nationalitet	amerikansk
Alma mater	Mount Carmel College University of Rochester
Känd för	Katjontransportens fysiologi i hälsa och sjukdom
Utmärkelser	2009 Hans Prochaska Memorial Lektor, 2009 Johns Hopkins Professors Award for Excellence in Teaching in Preclinical Sciences
Vetenskaplig karriär
Fält	Fysiologi, katjontransport
institutioner	Johns Hopkins School of Medicine

Rajini Rao är en amerikansk fysiolog som är professor vid Johns Hopkins University School of Medicine . Rao är också chef för Graduate Program in Cellular and Molecular Medicine och är huvudutredare för Rao Lab. Hon är en vald fellow i American Association for the Advancement of Science , Rao upptäcker nya jonkanaler och utforskar deras roller i människors hälsa och sjukdomar. Rao Lab identifierade den onkogena rollen av SPCA2 i bröstcancer genom en avvikande metod för att signalera till kalciumkanaler.

tidigt liv och utbildning

Rao föddes i Indien. Hon fortsatte sin grundexamen i kemi och biologi 1980 vid Mount Carmel College i Bangalore . Rao tog examen med en Bachelor of Science 1983. Rao flyttade sedan till USA för att genomföra sina forskarstudier vid University of Rochester i Rochester, New York . Under mentorskap av Alan E. Senior utforskade Rao biokemin hos alfa-subenheten av Escherichia coli F1-ATPas- enzym. I sitt doktorandarbete upptäckte Rao att tre katalytiska ställen i ATPase-enzymet behövde interagera för att uppnå maximal enzymhastighet och att detta sker i en cyklisk mekanism. Hon fann senare att bindningen av ATP till alfa-subenheten av F1-ATPas och de associerade konformationsförändringarna avskaffas när lysin-175-resten muteras. Hennes arbete föreslår en kritisk roll för denna specifika rest på nukleotidbindningen av ATP till ATPase-enzymet.

Efter att ha avslutat sin doktorsexamen 1988, fortsatte Rao postdoktoralt arbete vid Yale University i New Haven, Connecticut . Rao arbetade under Carolyn Slaymans mentorskap för att få erfarenhet inom genetikområdet. Rao finansierades av en American Heart Association Postdoctoral Fellowship från 1990 till 1991. Raos arbete utforskade funktionerna hos H+-ATPas i jäst. Hon använde platsstyrd mutagenes för att undersöka rollen av specifika aminosyrarester i enzymets funktion. Rao utvecklade också ett nytt system för att undersöka funktionen och strukturen hos H+ATPas. Eftersom ATPaser är väsentliga för en cells överlevnad, kommer mutation av dem att leda till celldöd och göra preparatet svårt att studera. För att upprätthålla vildtypsuttryck av ATPaser samtidigt som man studerar effekterna av vissa mutationer på ATPas-funktionen, skapade Rao ett sätt att snabbt uttrycka mutant ATPas i en sekretorisk vesikelpool så att dessa vesiklar kunde isoleras för att studera enzymets katalytik. Efter sitt postdoktorala arbete arbetade Rao i ett år som Associate Research Scientist vid Institutionen för genetik vid Yale University.

Karriär och forskning

1993 rekryterades Rao till Johns Hopkins School of Medicine där hon blev biträdande professor vid institutionen för fysiologi. 1998 befordrades Rao till docent och 2004 blev hon den första kvinnliga professorn vid institutionen för fysiologi. 2008 befordrades Rao till chef för Graduate Training Program in Cellular and Molecular Medicine. Rao fungerar också som fakultetsmentor inom flera andra institutioner på Johns Hopkins och undervisar i flera klasser om vägar och reglering, människokroppen och molekyler och celler. Rao är medlem i American Association of Science Federation of American Society of Experimental Biology.

Som huvudutredare för Rao Lab leder Rao ett forskningsprogram fokuserat på att utforska rollen av intracellulär katjontransport i hälsa och sjukdom. Labbet använder jäst som en modellorganism för att studera biologin hos katjontransportkanaler. De specifika transportörerna de fokuserar på är H+-ATPaser, Ca2+-ATPaser och Na+/H+-växlare. Rao Lab definierade den sekretoriska vägen Ca2+, Mn2+-ATPases (SPCA) och upptäckte senare deras roller i utvecklingen av bröstcancer. En specifik isoform av SPCA som är uppreglerad i bröstcancerceller verkade förmedla avvikande kalciumsignalering, vilket leder till ökat kalciuminflöde och främjar tumörbildning.

Katjontransportörer vid neurologisk sjukdom

Efter att ha blivit den första att klona den endosomala Na+(K+)/H+-växlaren (eNHE) och känna igen den som en separat utbytare från plasmamembranet NHE, har Rao Lab börjat utforska denna utbytare i samband med neurologiska sjukdomar inklusive autism . Alzheimers sjukdom och glioblastom . Eftersom sällsynta mutationer i NHE-genen hade associerats med autism, undersökte Rao funktionen hos autismassocierade varianter av denna transportör. Normalt förmedlar transportören ökat upptag av glutamat och stabiliserar uttrycket av transferrinreceptorn och GLAST-transportören. Men varianterna av NHE vid autism ledde till förlust av funktion i gliacellerna som kallas astrocyter. Deras upptäckt visade på möjligheten av autismassocierade mutationer som utövar sina effekter genom förlust av astrocytfunktion i hjärnan. Rao Lab upptäckte då att NHE9-uttryck i glioblastom är associerat med dålig klinisk prognos. NHE9 är en utbytare av Na+ och H+, och när den blockeras i glioblastom dämpar den tumörtillväxt och förbättrar effekten av typisk glioblastombehandling, EGFR-hämmare. Katjonkanaler har också associerats med patogenesen av Alzheimers sjukdom . Rao Lab fann 2018 att defekter i NHE6-växlaren av Na+ och H+ ledde till defekt clearance av amyloid beta av astrocyter. Genom epigenetisk modulering kunde de återställa förmågan hos NHE6 att bibehålla alkalinitet i endosomen och detta förbättrade amyloid beta-clearance av astrocyter. År 2020 publicerade Rao-gruppen en recension om rollen av tumörförsurning och cancermetastaser.

Pris och ära

• 2009: Hans Prochaska Memorial Lektor vid Johns Hopkins
• 2009: Priset för årets lärare, Johns Hopkins University School of Medicine
• 2009: Johns Hopkins Professors Award for Excellence in Teaching in Preclinical Sciences
• 2006: Huvudtalare för Pan American Plant Membrane Biology Workshop
• 2001–2003: Nico Van Uden Keynote Speaker för SMYTE-konferenser på Kreta och Bonn
• 1994–1997: American Cancer Society Junior Faculty Award

Utvalda publikationer

• Kondapalli, KC, Llongueras, JP, Capilla-Gonzalez, V, Hack, A, Smith, C, Guerrero-Cazares, H, Quinones-Hinojosa, A och Rao, R. (2015) En läckningsväg för luminala protoner i endosomer driver onkogen signalering vid glioblastom. Nature Communications 6 Artikelnummer: 6289 doi:10.1038/ncomms7289
• Hack A, Schushan M, Landau M, Ben-Tal N, Rao R. "Funktionell utvärdering av autismassocierade mutationer i NHE9." Nat Commun. 2013;4:2510. doi: 10.1038/ncomms3510.
• Patenaude C, Zhang Y, Cormack B, Köhler J, Rao R. "Väsentlig roll för vakuolär försurning i Candida albicans virulens." J Biol Chem. 2013 sep 6;288(36):26256-64. doi: 10.1074/jbc.M113.494815. Epub 2013 24 juli.
• Cross BM, Hack A, Reinhardt TA, Rao R. "SPCA2 reglerar Orai1-handel och lagrar oberoende Ca2+-inträde i en laktationsmodell." PLoS One. 28 juni 2013;8(6):e67348. doi: 10.1371/journal.pone.0067348. Tryck 2013.
• Shim JS, Rao R, Beebe K, Neckers L, Han I, Nahta R, Liu JO. "Selektiv hämning av HER2-positiva bröstcancerceller av HIV-proteashämmaren nelfinavir." J Natl Cancer Inst. 2012 okt 17;104(20):1576-90. doi: 10.1093/jnci/djs396. Epub 2012 5 oktober.
• Kondapalli KC, Kallay LM, Muszelik M, Rao R. "Okonventionell kemiosmotisk koppling av NHA2, en däggdjurs Na+/H+ antiporter, till en plasmamembran H+ gradient." J Biol Chem. 2012 19 okt;287(43):36239-50. doi: 10.1074/jbc.M112.403550. Epub 2012 4 september.
• Feng, M., Grice, D., Faddy, HM, Ngyuen, N., Leitch, S., Wang, Y., Muend, S., Kenny, PA, Sukumar, S., Roberts-Thomson, S., Monteith, G. och Rao, R. (2010) Butiksoberoende aktivering av Orai1 av SPCA2 i brösttumörer. Cell 143, 84–98.