Poloxamer
Poloxamerer är nonjoniska triblocksampolymerer som består av en central hydrofob kedja av polyoxipropylen (poly(propylenoxid)) flankerad av två hydrofila kedjor av polyoxietylen (poly(etylenoxid)). Ordet poloxamer myntades av BASFs uppfinnare, Irving Schmolka, som fick patentet för dessa material 1973. Poloxamerer är också kända under handelsnamnen Pluronic , Kolliphor (pharma grade) och Synperonic .
Eftersom längderna på polymerblocken kan anpassas finns det många olika poloxamerer som har lite olika egenskaper. För den generiska termen poloxamer benämns dessa sampolymerer vanligtvis med bokstaven P (för poloxamer) följt av tre siffror: de två första siffrorna multiplicerade med 100 ger den ungefärliga molekylmassan för polyoxipropylenkärnan, och den sista siffran multiplicerad med 10 ger procenthalt av polyoxietylen (t.ex. P407 = poloxamer med en polyoxipropylenmolekylvikt på 4000 g/mol och en 70% polyoxietylenhalt). För Pluronic- och Synperonic-varunamnen börjar kodningen av dessa sampolymerer med en bokstav för att definiera dess fysiska form vid rumstemperatur (L = flytande, P = pasta, F = flingor (fast)) följt av två eller tre siffror, Den första siffran ( två siffror i ett tresiffrigt tal) i den numeriska beteckningen, multiplicerat med 300, indikerar den ungefärliga molekylvikten för hydrofoben; och den sista siffran x 10 anger den procentuella polyoxietylenhalten (t.ex. L61 indikerar en polyoxipropylenmolekylvikt på 1800 g/mol och en 10% polyoxietylenhalt ). I det givna exemplet är poloxamer 181 (P181) = Pluronic L61 och Synperonic PE/L 61.
Micellisering och fasövergångar
En viktig egenskap hos poloxamerlösningar är deras temperaturberoende självmonterande och termogelningsbeteende. Koncentrerade vattenlösningar av poloxamerer är flytande vid låg temperatur och bildar en gel vid högre temperatur i en reversibel process. Övergångarna som sker i dessa system beror på polymersammansättningen (molekylvikt och hydrofilt / hydrofobt molförhållande).
Vid låga temperaturer och koncentrationer (under den kritiska micelltemperaturen och den kritiska micellkoncentrationen ) finns individuella segmentsampolymerer (unimerer) närvarande i lösning. Ovanför dessa värden sker aggregering av individuella unimerer i en process som kallas micellisering . Denna aggregation drivs av uttorkningen av det hydrofoba polyoxipropylenblocket som blir gradvis mindre lösligt när polymerkoncentrationen eller temperaturen ökar. Aggregering av flera unimerer sker för att minimera interaktionerna mellan PPO-blocken och lösningsmedlet. Sålunda är kärnan av aggregaten gjord av de olösliga blocken (polyoxipropylen) medan den lösliga delen ( polyoxietylen ) bildar skalet av micellerna.
Mekanismerna för micelliseringen vid jämvikt har visat sig bero på två relaxationstider: (1) den första och snabbaste (tiotals på mikrosekundersskalan) motsvarar unimerutbytet mellan miceller och bulklösningen och följer Aniansson-Wall-modellen (steg). -för-steg-insättning och utdrivning av enkla polymerkedjor), och (2) den andra och mycket långsammare (i millisekundintervallet) tillskrivs bildandet och nedbrytningen av hela micellära enheter som leder till den slutliga micellstorleksutjämningen.
Förutom sfäriska miceller kan även långsträckta eller maskliknande miceller bildas. Den slutliga geometrin kommer att bero på entropikostnaderna för att sträcka blocken, vilket är direkt relaterat till deras sammansättning (storlek och polyoxipropylen/polyoxietylen-förhållande). Mekanismerna som är involverade i formtransformationen är olika jämfört med dynamiken i micellisering. Två mekanismer föreslogs för sfär-till-stav-övergångar av blocksampolymermiceller, i vilka den micellära tillväxten kan ske genom (A) fusion/fragmentering av miceller eller (B) samtidig fusion/fragmentering av miceller och unimerutbyte, följt av utjämning av de stavliknande strukturerna.
Med högre ökningar av temperaturen och/eller koncentrationen kan andra fenomen uppstå såsom bildandet av högordnade mesofaser (kubiska, hexagonala och lamellära). Så småningom kommer en fullständig dehydrering av polyoxipropylenblocken och kollapsen av polyoxietylenkedjorna att leda till grumling och/eller makroskopisk fasseparation. Detta beror på att vätebindningen mellan polyoxietylenen och vattenmolekylerna bryts ner vid hög temperatur och polyoxietylen blir också olösligt i vatten.
Fasövergångarna kan också till stor del påverkas av användningen av tillsatser som salter och alkoholer. Interaktionerna med salter är relaterade till deras förmåga att fungera som vattenstrukturbildare ( utsaltning ) eller vattenstrukturbrytare (insaltning). Utsaltningssalter ökar självhydreringen av vatten genom vätebindning och minskar hydratiseringen av sampolymererna, vilket minskar den kritiska micelltemperaturen och den kritiska micellkoncentrationen . Insaltningselektrolyter minskar vattnets självhydrering och ökar polymerhydratiseringen, vilket ökar den kritiska micelltemperaturen och den kritiska micellkoncentrationen . De olika salterna har kategoriserats av Hofmeister-serien efter deras "utsaltningskraft". Olika fasdiagram som kännetecknar alla dessa övergångar har konstruerats för de flesta poloxamerer med användning av en stor mängd experimentella tekniker (t.ex. SAXS, differentiell scanningkalorimetri, viskositetsmätningar, ljusspridning).
Används
På grund av sina amfifila strukturer har polymererna ytaktiva egenskaper som gör dem användbara i industriella tillämpningar. De kan bland annat användas för att öka vattenlösligheten av hydrofoba, oljiga ämnen eller på annat sätt öka blandbarheten av två ämnen med olika hydrofobicitet. Av denna anledning används dessa polymerer ofta i industriella tillämpningar, kosmetika och läkemedel. De har också utvärderats för olika läkemedelstillförselapplikationer och visade sig göra läkemedelsresistenta cancerformer känsliga för kemoterapi.
I bioprocessapplikationer används poloxamerer i cellodlingsmedia för deras celldämpande effekter eftersom deras tillsats leder till mindre stressiga skjuvförhållanden för celler i reaktorer. Det finns kvaliteter av poloxamerer kommersiellt tillgängliga specifikt för cellodling, inklusive Kolliphor P 188 Bio.
Inom materialvetenskap har poloxamer P123 nyligen använts i syntesen av mesoporösa material, inklusive SBA-15.
När de blandas med vatten kan koncentrerade lösningar av poloxamerer bilda hydrogeler. Dessa geler kan enkelt extruderas, fungera som en bärare för andra partiklar och användas för robocasting .
Biologisk effekt
Arbete under ledning av Kabanov har nyligen visat att vissa av dessa polymerer, som ursprungligen troddes vara inerta bärarmolekyler, har en mycket verklig effekt på biologiska system oberoende av vilket läkemedel de transporterar. Poloxamererna har visat sig införlivas i cellulära membran vilket påverkar membranens mikroviskositet. Polymererna verkar ha störst effekt när de absorberas av cellen som en unimer snarare än som en micell .
På multiläkemedelsresistenta cancerceller
Det har visat sig att poloxamerer företrädesvis riktar sig mot cancerceller, på grund av skillnader i membranet hos dessa celler jämfört med icke-cancerceller. Poloxamerer har också visat sig hämma MDR-proteiner och andra läkemedelsutflödestransportörer på ytan av cancerceller; MDR-proteinerna är ansvariga för utflödet av läkemedel från cellerna och ökar därmed cancercellernas mottaglighet för kemoterapeutiska medel såsom doxorubicin.
En annan effekt av polymererna på cancerceller är hämningen av produktionen av ATP i multiläkemedelsresistenta (MDR) cancerceller. Polymererna verkar hämma andningsproteinerna I och IV, och effekten på andningen verkar vara selektiv för MDR-cancerceller, vilket kan förklaras av skillnaden i bränslekällor mellan MDR och känsliga celler (fettsyror respektive glukos).
Poloxamererna har också visat sig förbättra proto-apoptotisk signalering, minska anti-apoptoiskt försvar i MDR-celler, hämma glutation/glutation S-transferas avgiftningssystem, inducera frisättning av cytokrom C, öka reaktiva syrearter i cytoplasman och avskaffa läkemedelssekvestrering i cytoplasmatiska vesiklar.
På kärnfaktor kappa B
Vissa poloxamerer som P85 har visat sig inte bara kunna transportera målgener till målceller utan också öka genuttrycket. Vissa poloxamerer, såsom P85 och L61, har också visat sig stimulera transkription av NF kappaB-gener, även om mekanismen genom vilken detta uppnås för närvarande är okänd, förutom att P85 har visat sig inducera fosforylering av den hämmande kappa.
Potentiell nedbrytning genom sonikering
Wang et al. rapporterade att vattenlösningar av poloxamer 188 (Pluronic F-68) och poloxamer 407 (Pluronic F-127) sonikerade i närvaro eller frånvaro av flerväggiga kolnanorör (MWNT) kan bli mycket toxiska för odlade celler. Dessutom korrelerade toxiciteten med den sonolytiska nedbrytningen av polymererna.
Vidare läsning
- Karmarkar AB, Gonjari ID, Hosmani AH (2008). "Poloxamerer och deras tillämpningar" . Apoteksstudentartiklar .