Plasticitetsprodukt

Plasticitetsprodukt är en term som myntats av Jerry Rudy för att hänvisa till genetiska artefakter av mRNA och proteinprodukter som utlöses av transkriptionsfaktorer som leder till långvarig långsiktig potentiering.

Introduktion

Termen "plasticitetsprodukt" myntades av Jerry Rudy för att hänvisa till mRNA genetiska artefakter och proteinprodukter utlösta av transkriptionsfaktorer, vilket leder till långvarig långsiktig potentiering (L-LTP) och ihållande förändringar i synaptisk styrka.

Rudy skiljer mellan två typer av långsiktig potentiering: S-LTP (kortvarig) och L-LTP (långvarig). I S-LTP är stimulansen tillräckligt stark för att inducera långsiktig potentiering men för svag för att utlösa intracellulära händelser som är nödvändiga för att upprätthålla synaptiska förändringar. L-LTP är mycket mindre övergående än S-LTP och involverar generering av nya proteiner genom translation och transkription.

Induktion av L-LTP beror på transkriptionen av nytt mRNA och translationen av dessa nya mRNA till proteiner. Dessa steg omfattas av den genomiska signaleringshypotesen enligt följande:

En stimulans är tillräckligt stark för att inducera att L-LTP levereras.
En signalkaskad börjar, vilket leder till fosforylering av transkriptionsfaktorer.
mRNA produceras vilket leder till efterföljande translation av nya proteiner för att upprätthålla synaptiska förändringar.

Stöd för den genomiska signaleringshypotesen kommer från studier utförda av Nguyen et al. som visar oförmågan att inducera L-LTP efter transkriptionsinhibering omedelbart efter den inducerande stimulansen men inte om transkriptionen blockeras senare. De tidsmässiga effekterna av denna hämning tyder på att L-LTP är beroende av nyligen syntetiserade "plasticitetsprodukter".

cAMP-responsivt elementbindande (CREB) protein, en transkriptionsfaktor, är också inblandad i förändringar i synaptisk plasticitet. Hämning av CREB-översättning hämmade likaså synaptiska förändringar. CREB aktiveras i sin fosforylerade form och fungerar som en molekylär switch för produktion av plasticitetsprodukter.

Två vågor av proteinsyntes

Det finns två vågor av proteinsyntes efter LTP-induktion. Den första involverar lokal transkription och translation av mRNA och den andra involverar den genomiska signaleringskaskaden.

Transkription och lokal översättning av mRNA

Det finns snabbverkande, lokal translation av proteiner i den dendritiska regionen nära ryggraden när en inducerande högfrekvent stimulans appliceras, vilket indikerar att vissa plasticitetsrelevanta mRNA redan finns och redo att översättas. För att underlätta translation utanför soma, eftersom synapser är beroende av vissa proteiner som ska syntetiseras på plats, finns översättningsmaskiner såsom ribosomala sammansättningar och endoplasmatiskt retikulum i dendriter (särskilt i ryggradens hals och skaft). Lokal proteinsyntes vid dendriterna är en mekanism som tillåter snabba synaptiska förändringar som svar på neural aktivitet. Men eftersom mRNA:n fanns i dendriterna före plasticitetsinducerande stimulering, räknas de inte som plasticitetsprodukter.

Genomisk signalkaskad

En synaps-till-kärna eller soma-till-kärna signaleringskaskad inducerad av synaptisk aktivitet leder till transkription av nya plasticitetsprodukter i cellens soma. Mekanistiskt fosforylerar signalmolekyler cAMP-responsive element binding protein (CREB), som är en transkriptionsfaktor och molekylär minnesomkopplare som initierar produktion av mRNA i cellkärnan. Dessa plasticitetsprodukter måste sedan resa tillbaka till aktiverade synapser, vilket innebär att denna våg av plasticitetsproduktsyntes är långsammare.

Exempel på plastprodukter

En plasticitetsprodukt måste uppfylla dessa kriterier:

a) Plasticitetsprodukter är proteiner som är viktiga för att upprätthålla långvarig LTP.

b) Plasticitetsprodukter härrör från varje cellsignaleringskaskad som utlöses av stark HFS.

PKM ζ

PKM ζ är proteinkonsekvenser av LTP-stimuli och är avgörande komponenter i den kortsiktiga LTP-mekanismen. Ny forskning drar slutsatsen att proteinkinaset PKMζ är en "kärnmolekyl" för att upprätthålla sen LTP. Tetanisk stimulering leder till en ökning av PKMζ-uttryck, och eftersom PKMζ fastställdes som nödvändigt för att upprätthålla sen LTP. När L-LTP induceras ökar syntesen av PKMζ från dess hjärnspecifika mRNA, och detta konstitutivt aktiva kinas upprätthåller LTP i taggade synapser genom att uppreglera AMPA-receptortrafikvägar.

Några experimentella resultat som implicerar PKM ζ som en plasticitetsprodukt är följande:

Ling et al. fann att PKM ζ är nödvändigt och tillräckligt för LTP-underhåll. När de tillsatte en hämmande form av PKM ζ blockerades LTP. LTP blockerades också när de tillsatte PKM ζ-hämmare.

Yao et al. visar också att pKM ζ är funktionellt kritisk för upprätthållandet av långvarig LTP, specifikt genom dess förmedling av NSF/GluR2-beroende AMPA-receptorhandel. Denna slutsats drogs från experiment som involverade blockering av NSF/GluR2-interaktioner genom att lägga till en myristoylerad version av pep2m (en peptid som efterliknar NSF-bindningsstället i GluR2). Denna blockering förhindrade uttrycket av LTP-beständighet 1 timme efter högfrekvent stimulering (tetanisering). Hernandez et al. fann att LTP ökar de novo syntesen av PKM ζ. De inducerade LTP i CA1-regionen av hippocampusskivor med 2 100 Hz 1s tåg, 20 s från varandra. Sedan homogeniserade de skivorna och immunutfällde PKM ζ med antiserum. Etiketten avbildade den nya syntesen, av vilken det var en stor ökning.

CaMKII

CaMKII (Calcium-calmodulin-dependent protein kinase II) är ett proteinkinas som måste aktiveras av calmodulin för att fosforylera andra proteiner i cellen. Det är viktigt för att modifiera det postsynaptiska svaret på glutamat (genom att modifiera konformationen av AMPA-receptorer för att tillåta ett större inflöde av natriumjoner ) , och bidrar till att stärka synapser. Produktionen av CAMKII-enzymet uppregleras med plasticitetsinducerande stimuli.

Några experimentella resultat som implicerar CaMKII som en plasticitetsprodukt är följande:

Giece et al. upptäckte att det kalcium-kalmodulinberoende kinas II krävs för hippocampus långsiktig potentiering. När de hämmade CaMKII förhindrades LTP. Dessutom, i genetiskt förändrade möss med en CaMKII-form som inte kan förbli aktiva, reducerades LTP kraftigt.

CaMKII syntetiseras dock inte, den är modifierad, vilket gör den till en tveksam kandidat under ovanstående kriterier. Forskarna Blitzer et al. visar att högfrekvent stimulering inducerade cAMP-beroende ökning av CaMKII-fosforylering och kalciumoberoende CaMKII-aktivitet. CA1-homogenat undersöktes med en antikropp specifik för Thr286 – fosforylerad CaMKII och en antikropp som detekterade totalt CaMKII. De observerade en 22% ökning i CaMKII-aktivitet efter LTP-inducerande HFS.