Philip A. Rea

Philip A. Rea
Född	Wolverhampton , England
Nationalitet	brittisk
Alma mater	University of Sussex (BSc); Magdalen College , Oxford (DPhil); Magdalen College , Oxford (DSc)
Utmärkelser	Christian R. och Mary F. Lindback Award for Distinguished Teaching (2014) Vald till Fellow i American Association for the Advancement of Science (2013) Presidentens medalj, Society for Experimental Biology (1990)
Vetenskaplig karriär
Fält	Membranbiokemi; molekylär enzymologi; vetenskapsjournalistik ; vetenskaplig utbildning
institutioner	University of Pennsylvania ; Rothamsted Research ; University of York ; McGill University ; Oxfords universitet

Philip A. Rea är en brittisk biokemist, vetenskapsskribent och utbildare, som för närvarande är professor i biologi och Rebecka och Arie Belldegrun Distinguished Director för Vagelos-programmet i Life Sciences & Management vid University of Pennsylvania . Hans stora bidrag som biokemist har varit inom områdena membrantransport och xenobiotisk avgiftning, och som vetenskapsskribent och utbildare för att förstå skärningspunkten mellan livsvetenskaperna och deras genomförande. 2005 grundade han och Mark V. Pauly Roy och Diana Vagelos-programmet i Life Sciences & Management mellan School of Arts and Sciences och Wharton School vid University of Pennsylvania, som han fortsätter att leda i sin egenskap av Belldegrun Distinguished Direktör. Reas arbete om serendipity i vetenskapen har presenterats i The Wall Street Journal . Dessutom har han fungerat som ämnesexpert för ' The Scientist' .

Utbildning

Rea utbildades i det omfattande skolsystemet vid Gartree High School och Beachamp Upper School , Oadby, Leicester, innan han fick sin BSc i biologiska vetenskaper med förstklassiga utmärkelser från University of Sussex 1978, och sin DPhil i växtbiokemi från institutionen of Plant Sciences och Magdalen College , University of Oxford 1982. Efter sin doktorsexamen tjänstgjorde han som MRC Research Fellow vid John Radcliffe Hospital , University of Oxford 1982-1984 innan han började på Institutionen för biologi vid McGill University 1984 som en Merit Research Associate. Från 1985 till 1987 var han AFRC-forskare vid Institutionen för biologi vid University of York, Storbritannien. Omedelbart före sin utnämning av University of Pennsylvania 1990 var han gruppledare vid Institutionen för biokemi, Rothamsted Research (tidigare Institute of Arable Crops Research), Storbritannien.

Forskning

Rea är känd för sitt arbete med vakuolära protonpumpar (H ⁺ ), ATP-bindande kassett (ABC) transportörer och enzymet fytokelatin (PC) syntas. Hans tidiga arbete med växtvakuolära H ⁺ -pumpande ATPaser resulterade i den första definitiva bestämningen av subenhetssammansättningen för ett av dessa enzymer och bidrog till konceptet med en ny kategori av ATPaser, så kallade "ATPaser av V-typ" (Manolson et al. al 1985). Dessa studier öppnade i sin tur vägen för biokemiska och molekylära undersökningar av dessa enzymer från många olika källor, vilket ledde till att växtenzymet bara är ett exempel på en kategori av primära H+-pumpar som är gemensamma för både växt- och ^djurceller . Andra bidrag från Rea inom detta specifika område inkluderade förtydligande av bruttotopografin för V-ATPas, vilket visar att dess organisation är analog med den för ATPaser av F-typ i "energikopplande" membran (Rea et al 1987a; Rea et al. 1987b), och rening av enzymet i dess helhet för att fastställa att holoenzymet är en 12-15 subenhet, komplex omfattande en perifer, nukleotidbindande V1-sektor och en inneboende, H+-ledande ^V0 -sektor (Parry et al 1989). Tillsammans gav dessa upptäckter några av de tidigaste bevisen för att V-typ och F-typ H ⁺ -ATPaser är paraloga.

När Rea gick in på området för vakuolär energetik fanns det indikationer på att växtvakuolära membran också innehöll H ⁺ -pumpande oorganiska pyrofosfataser , vilket han bekräftade genom att visa att det membranassocierade vakuolära oorganiska pyrofosfataset (V-PPas) från växter katalyserar pyrofosfat- -) energiserad elektrogen H ⁺ - translokation (Rea och Poole 1985) och är både funktionellt och kromatografiskt separerbar från det ATP-aktiverade V-ATPas som finns på samma membran (Rea och Poole 1986; Rea och Sanders 1987). Vad som sedan följde var ett brett spektrum av upptäckter som gjordes av Reas grupp som sysslade med att definiera den grundläggande organisationen och de centrala katalytiska egenskaperna hos V-PPase. Dessa inkluderade: (1) Rening av pumpen, parallellt med identifiering av huvudsubenheten genom dess substratskyddande kovalenta modifiering med radiomärkta ligander (Britten et al 1989); (2) Molekylär kloning av pumpen (AVP1) från Arabidopsis thaliana (Sarafian et al 1992), det allra första V-PPaset som klonas från någon källa; (3) In vitro -rekonstitution av den renade pumpens transportaktivitet (Britten et al 1992); (4) Definition av pumpen som en ny kategori av jontranslokas, tillsammans med spekulationer (som senare bekräftades) om att D[X] ₇ KXE-motivet som är gemensamt för både vakuolära och lösliga PPaser deltar direkt i katalys (Rea et al 1992) ; (5) Heterologt uttryck av pumpen från Arabidopsis i jäst ( Saccharomyces cerevisiae ), för att visa att den "substratbindande subenheten" ensam är tillräcklig för PPi-beroende H ⁺ -translokation (Kim et al 1994); (6) Identifiering av aminometylendifosfonat (AMDP) som en potent typspecifik hämmare av pumpen från både växt- och fotosyntetiska bakteriekällor (Baykov et al 1993; Zhen et al 1994); (7) Proteinkemisk identifiering av pumpens maleimidreaktiva domän och modellering av topologin för den C-terminala halvan av molekylen genom peptidkartläggning och utplacering av både membrangenomträngliga och membranimpermeanta maleimider (Zhen et al 1994) ); (8) Identifiering av sura rester som krävs för att koppla PPi-hydrolys till H ⁺ -translokation med pumpen (Zhen et al 1997); (9) Isolering och funktionell karakterisering av en termostabil sekvens-divergerande homolog från den extremofila arkeonen Pyrobaculum aerophilum (Drozdowicz et al 1999); (10) Molekylär identifiering, isolering och funktionell karakterisering av en typ II (K ⁺ -oberoende) version av pumpen från Arabidopsis och den första demonstrationen att medlemmar i denna pumpkategori faller i två distinkta klasser (Drozdowicz et al 2000); (11) Jämförande genomiska analyser av V-PPaser för att avslöja exempel på denna pumpkategori i livets alla tre domäner och bekräfta uppfattningen om två paralogena serier, typiska för typ I- och typ II-enzymer (Drozdowicz et al 2001); (12) Molekylär isolering, funktionell karakterisering och cellulär lokalisering av en typ I-pump från den parasitära protisten som är ansvarig för toxoplasmos, Toxoplasma gondii (Drozdowicz et al 2002).

Reas forskning om ABC-transportörer har till stor del fokuserat på medlemmar av denna superfamilj från växt- och svampkällor. Hans grupp, i samarbete med Dr Dennis J. Thieles grupp (då vid University of Michigan) definierade molekylärt och biokemiskt jäst kadmium faktor 1 (YCF1), en jäst ( S. cerevisiae ) MRP- (ABCC-) typ ABC transportör till visar att det katalyserar det ATP-energiserade vakuolära upptaget av glutation- (GS-) konjugat (Li et al 1996). Detta resulterade i upptäckten av en ny väg för avgiftning av tungmetaller: YCF1-katalyserad vakuolär sekvestrering av GS-tungmetallkomplex, som exemplifieras av bis (glutationato) kadmium och tris (glutationato)arsenikkomplex som bildas mellan glutation och kadmium (Li et al 1997) respektive arsenik (Ghosh et al 1999). Med hjälp av verktyg som utvecklats under sina studier av YCF1 för parallella skärmar för liknande funktionalitet från växtkällor, var Reas grupp först med att både funktionellt och molekylärt definiera en ABC-transportör från en kärlväxt (Arabidopsis thaliana) (Lu et al 1997 ; Lu et al 1998). De identifierade ABC-transportörerna, AtMRP1 och AtMRP2 (alias AtABCC1 och AtABCC2), visade sig vara involverade i den ATP-energiserade vakuolära sekvestreringen och avgiftningen av både endogena och exogena toxiner, till stor del amfipatiska anjoner främst i form av GS-konjugat (Lu et al. al 1997; 1998; Liu et al 2001). Vid sammanställningen av den första kompletta inventeringen av ABC-proteiner från en växtkälla fastställde Rea och kollegor att dessa organismer allokerar en betydande del av sina genom till medlemmar av denna proteinfamilj. Genomet av Arabidopsis thaliana , till exempel, innehåller mer än 130 ORF för dessa proteiner, varav mer än 100 är transmembranproteiner (Sánchez-Fernández et al 2001; Rea 2007). Detta genantal överstiger vida det hos människor och andra djur.

Det var Reas grupp (Vatamaniuk et al 1999) och två andra (Clemens et al 1999; Ha et al 1999) som samtidigt och oberoende först identifierade gener som kodar för enzymet fytokelatin (PC) syntas som ansvarar för syntesen av fytokelatiner ( PC ) överföring av en y -Glu-Cys-enhet från en tiolpeptid till en annan eller till en tidigare syntetiserad PC för avgiftning av tungmetaller. Därefter har han och hans kollegor: (1) Definierat den grundläggande katalytiska mekanismen och sättet för aktivering av enzymet av tungmetaller genom att fastställa att blockerade tioler är tillräckliga för PC-syntaskatalyserad transpeptidering av glutation (GSH) och relaterade tiolpeptider via en substituerad enzymmekanism (Vatamanaiuk et al 2000); (2) Fastställt att PC-syntas är ett dipeptidyltransferas som bildar ett enzym γ -Glu-Cys acyl-intermediär under katalys (Vatamaniuk et al (2004); (3) Demonstrerade att PC-syntas är en avlägsen kusin till papainliknande cysteinproteaser och använder en Cys-His-Asp katalytisk triad för att katalysera dipeptidyltransferasreaktionen genom bildandet av en y -Glu-Cys-tioester-mellanprodukt (Rea et al 2004; Romanyuk et al 2006); resultat som sedan oberoende bekräftades av kristallografiska analyser av en PC-syntashomolog från cyanobakterien Nostoc sp. PCC 7120 (Vivares et al 2005; Rea 2006) Ett av de mest överraskande fynden som kom från kloningen av PC-syntas och dess motsvarigheter från andra växter och svampen Schizosaccharomyces pombe var upptäckt av en liknande gen i ett djur Rutinbaserade databassökningar avslöjade en homolog enkelkopiagen ( ce-pcs-1 ) i genomet av nematoden Caenorhabditis elegans , som Rea och kollegor tog ett steg längre för att visa att CePCS1 är en PC syntas, och det riktade undertryckandet av ce-pcs-1 genom tekniken med dubbelsträngad RNA-interferens (RNAi) ger en cad1 -liknande tungmetallöverkänslig fenotyp till C. elegans (Vatamaniuk et al 2001; Vatamaniuk et al 2002). Medan andra genprodukter hade antagits bidra till tungmetalltolerans hos C. elegans , var CePCS1 den första för vilken en fast biokemisk grund för effekterna sett på nivån av hela organismen fastställdes.

Reas nuvarande forskning, som har sitt ursprung till hans ledarskap för Vagelos-programmet i Life Sciences & Management, fokuserar på fallstudier av gränssnittet mellan biovetenskaplig forskning och dess genomförande; den svåra övergången från upptäckt i laboratoriet till framgång på marknaden och/eller mot expansion av humanitära insatser. Exempel på sådana fallstudier är 'Statiner: från svamp till läkemedel', ' Ivermektin och flodblindhet ', 'Kan magert fett slå fetma?' och ' Metformin : ut ur bakvattnet och in i mainstream'; fyra artiklar riktade främst till den utbildade icke-specialisten. Boken Managing Discovery: Harnessing Creativity to Drive Biomedical Innovation (2018), författad tillsammans med Mark V. Pauly och Lawton R. Burns , som är en förlängning av denna forskningssatsning, tar upp kopplingen mellan biovetenskapliga upptäckter och deras beroende av investeraren- drivna marknadssystem. Den tittar på hur vetenskapen faktiskt utspelade sig genom samspelet mellan personligheter, kulturerna inom och mellan akademiska och företagsenheter, och betydelsen av serendipity inte som ett mystiskt fenomen utan ett inneboende till framgångarna och misslyckandena med det experimentella tillvägagångssättet. Med nyligen aggregerade data och fallstudier betraktas den grundläggande ekonomiska grunden för investerardriven upptäcktshantering, inte som ett hinder eller brist, utan som det enda sättet med vilket forskare och chefer kan navigera i det okända för att upptäcka nya produkter.

Utmärkelser

Rea har mottagit flera utmärkelser och utmärkelser för sina forsknings- och utbildningsprestationer. Hans utmärkelser och utmärkelser inom forskningssektorn inkluderar presidentens medalj från Society for Experimental Biology, Storbritannien för banbrytande undersökningar av primära protonpumpar (1990), ett Cozzarelli-pris från National Academies of Science, USA för medförfattarskap till en uppsats av enastående vetenskaplig excellens and originality (2010), och val som fellow i American Association for the Advancement of Science för enastående grundläggande forskningsupptäckter om membrantransport och avgiftning av främlingsfientliga läkemedel, och för framstående prestationer och kreativitet inom naturvetenskaplig utbildning (2013). Hans utmärkelser och utmärkelser inom utbildningssektorn inkluderar en Ira H. Abrams Memorial Award for Distinguished Teaching (College of Arts and Sciences högsta undervisningsutmärkelse) (2009), en Christian R. och Mary F. Lindback Foundation Award for Distinguished Teaching ( universitetets högsta utmärkelse för undervisning) (2014), Institutionen för biologis pris för excellens i undervisningen (1996, 2005, 2013, 2019) och ett Wharton Teaching Excellence Award (2019).

Som ett erkännande för hans framstående biokemiska forskning och hängivenhet och hängivenhet till undervisning, vetenskapskommunikation och mentorskap tilldelades Rea en hedersdoktor i vetenskap (D.Sc.) av University of Oxford, Storbritannien (2020).

Publikationer

Rea är författare till över 100 artiklar och kommentarer, och författare till två böcker, Fall (2004) och Managing Discovery: Harnessing Creativity to Drive Biomedical Innovation (2018).

Fall (2004), en fotobok för vilken Rea skrev texten, är en "hypermakroskopisk analys av färgomvandlingarna som är karakteristiska för trädens lövverk i nordöstra USA:s höst ... [med] levande och lysande bilder." Den här boken var ett gemensamt projekt med Reas tidigare adept i biokemi, Christopher Griffith, som nu är en professionell fotograf.

Managing Discovery: Harnessing Creativity to Drive Biomedical Innovation (2018), tillsammans med Mark V. Pauly och Lawton R. Burns , tar upp kopplingen mellan biovetenskapliga upptäckter och deras beroende av det investerardrivna marknadssystemet genom djupgående överväganden av utmaningarna som både forskare och chefer måste möta inom läkemedels- och medicinteknisk industri.

Andra publikationer, ett urval:

• Rea, PA (2022) Hur glyfosat dök upp. American Scientist , 110: 170-177.
• Rea, PA (2020) Fytokelatinsyntas. I: Encyclopedia of Life Sciences (eLS). John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 1-15. DOI: 10.1002/9780470015902.a0028220.
• Rea, PA (2018) Plant Vacuoles. I: Encyclopedia of Life Sciences (eLS). John Wiley & Sons, Ltd: Chichester, 1-14. DOI: 10.1002/9780470015902.a0001675.pub3.
• Cahoon, RE, Lutke, WK, Cameron, JC, Chen, S., Lee, SG, Rivard, RS, Rea, PA, Jez, JM (2015) Adaptiv konstruktion av fytokelatinbaserad tungmetalltolerans. J. Biol. Chem. 290: 17321-17330.
• Rea, PA (2012) Fytokelatinsyntas: av ett proteas ett peptidpolymeras gjort. Physiol. Växt. 145: 154-164.
• Park, J., Song, W.-J., Mendoza-Cózat, DG, Suter-Grotemeyer, M., Shim, D., Hörtensteiner, S., Geisler, M., Rea, PA, Rentsch, D., Schroeder, JI, Lee, Y., Martinoia, E. (2010) Arseniktolerans i Arabidopsis förmedlas av två fytokelatintransportörer av ABCC-typ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 107: 21187-21192.
• Rea, PA (2009) Prata om undervisning och lärande: Kickan ligger i att ta reda på saker om saker och dela det med andra. Almanacka , 55:8.

externa länkar

• Officiell hemsida