Ly49

Ly49 är en familj av membran C-typ lektinliknande receptorer uttryckta huvudsakligen på NK-celler men också på andra immunceller (vissa CD8+ och CD3+ T-lymfocyter, tarmepiteliallymfocyter (IEL), NKT-celler , livmoder-NK-celler (uNK) celler, makrofager eller dendritiska celler ). Deras primära roll är att binda MHC-I-molekyler för att skilja mellan friska celler och infekterade eller förändrade celler. Ly49-familjen kodas av Klra- genklustret och inkluderar gener för både hämmande och aktiverande parade receptorer , men de flesta av dem är hämmande. Hämmande Ly49-receptorer spelar en roll i igenkännandet av självceller och bibehåller därmed självtolerans och förhindrar autoimmunitet genom att undertrycka NK-cellsaktivering. Å andra sidan känner aktiverande receptorer igen ligander från cancer eller virusinfekterade celler (inducerad-självhypotes) och används när celler saknar eller har onormalt uttryck av MHC-I-molekyler (missing-self-hypotes), som aktiverar cytokinproduktion och cytotoxisk aktivitet av NK och immunceller.

Ly49-receptorer uttrycks i vissa däggdjur inklusive gnagare, nötkreatur, vissa primater men inte i människor. Endast en human gen som är homolog med Ly49-receptorer från gnagare finns i det mänskliga genomet , KLRA1P (LY49L), men den representerar en icke-funktionell pseudogen . Men mördarcellsimmunoglobulinliknande receptorer (KIR) har samma funktion hos människor. De har olika molekylstruktur men känner igen HLA klass I-molekyler som ligander och inkluderar både hämmande (främst) och aktiverande receptorer.

Fungera

Roll i NK-celler

NK-cellers funktion är att döda virusinfekterade eller cancerceller. Därför måste de ha ett exakt reglerat system för självcelligenkänning för att förhindra förstörelse av friska celler. De uttrycker flera typer av hämmande och aktiverande receptorer på sin yta, inklusive Ly49-receptorfamiljen, som har roller i NK-celllicensiering, antiviral och antitumörimmunitet.

NK-celler aktiveras när signalen från aktiverande receptorer uppväger hämmande signaler. Detta kan hända när aktiverande receptorer känner igen virala proteiner som presenteras på infekterad cellyta (inducerad-självteori). Vissa Ly49-receptorer har utvecklats för att känna igen specifika virala proteiner, till exempel binder Ly49H till murint cytomegalovirus (MCMV) glykoprotein m157. Musstammar utan Ly49H är mer mottagliga för MCMV-infektion . Dessutom har dessa Ly49H-positiva NK-celler egenskaper hos MCMV-specifika minnes-NK-celler och reagerar bättre under sekundära MCMV-infektioner.

Ett annat exempel på NK-cellaktivering är igenkänning av tumörceller, som slutar uttrycka MHC I-molekyler för att undvika dödande av cytotoxiska T-lymfocyter . Hämmande receptorer av NK-celler får ingen signal vilket resulterar i cellaktivering via aktiverande receptorer. Denna mekanism beskriver hypotesen om det saknade självet .

För att vara fullt fungerande och ha cytotoxisk aktivitet behöver NK-celler få signaler från själv-MHC I-molekyler på hämmande Ly49-receptorer hos gnagare (KIR hos människor) speciellt under deras utveckling. Denna utbildningsprocess förhindrar generering av autoreaktiva NK-celler och den kallades "NK cell licensing" av Yokoyama och kollegor. Om hämmande Ly49-receptorer missar signalen från MHCI under utvecklingen är de olicensierade (outbildade) och reagerar inte på stimulering av aktiverande receptorer. Men detta hyporesponsiva tillstånd är inte definitivt och de kan omskolas under vissa förhållanden. Dessutom har det visat sig att ouppfostrade celler kan aktiveras av vissa akuta virusinfektioner eller av vissa tumörer och dödar dessa celler mer effektivt än utbildade celler.

Receptortyper

Hämmande receptorer

Hämmande receptorer spelar en roll i licensieringen av NK-celler och är viktiga för igenkänning och tolerans av självceller.

Stimulering av hämmande receptorer leder till fosforylering av immunoreceptortyrosinbaserat hämmande motiv (ITIM), lokaliserat i den cytoplasmatiska delen av dessa receptorer. Fosforylerad Ly49-molekyl rekryterar src homology 2 (SH2) innehållande proteinfosfatas SHP-1, som defosforylerar ITIM och därmed förhindrar cellaktivering.

Hämmande receptorer inkluderar Ly49A, B, C, E, G, Q.

Aktiverande receptorer

Aktiverande receptorer är involverade i antiviral och antitumörimmunitet.

De signalerar genom immunoreceptortyrosinbaserat aktiveringsmotiv (ITAM) som är en del av en associerad molekyl DAP-12 fäst till arginin i transmembransegmentet av Ly49. Efter stimulering av receptorn och fosforylering av ITAM rekryteras SH2-domänen med proteinkinas och som startar kinassignaleringskaskaden som leder till aktiverande celleffektorfunktioner.

Aktiverande receptorer inkluderar Ly49D, H, L.