Immundominans

Immunodominans är det immunologiska fenomen där immunsvar monteras mot endast ett fåtal av de antigena peptiderna av de många som produceras. Det vill säga, trots flera alleliska variationer av MHC- molekyler och multipla peptider som presenteras på antigenpresenterande celler, är immunsvaret skevt till endast specifika kombinationer av de två. Immundominans är uppenbar för både antikroppsmedierad immunitet och cellmedierad immunitet. Epitoper som inte är riktade eller målinriktade i lägre grad under ett immunsvar är kända som subdominanta epitoper. Effekten av immunodominans är immunodominering, där immundominanta epitoper kommer att begränsa immunsvar mot icke-dominanta epitoper. Antigenpresenterande celler, såsom dendritiska celler, kan ha upp till sex olika typer av MHC-molekyler för antigenpresentation. Det finns en potential för generering av hundratals till tusentals olika peptider från proteiner från patogener. Ändå domineras effektorcellpopulationen som är reaktiv mot patogenen av celler som bara känner igen en viss klass av MHC bundna till endast vissa patogenhärledda peptider som presenteras av den MHC-klassen. Antigener från en viss patogen kan ha varierande immunogenicitet, där antigenet som stimulerar det starkaste svaret är det immundominanta. De olika nivåerna av immunogenicitet bland antigener bildar vad som kallas dominanshierarki.

Mekanism

CTL-immunodominans

Mekanismerna för immundominans är mycket dåligt förstådda. Vad som avgör cytotoxisk T-lymfocyt (CTL) immunodominans kan vara ett antal faktorer, av vilka många diskuteras. Av dessa fokuserar en särskilt på tidpunkten för CTL-klonexpansion. De dominanta CTL:er som uppstår aktiverades tidigare så att de prolifererar snabbare än subdominanta CTL:er som aktiverades senare, vilket resulterar i ett större antal CTL:er för den immundominanta epitopen. T-cellsreceptorns (TCR ) affinitet till den immundominanta epitopen. Det vill säga, T-celler med en TCR som har hög affinitet för sitt antigen är mest sannolikt immundominanta. Hög affinitet hos peptiden till TCR bidrar till T-cellens överlevnad och proliferation, vilket möjliggör mer klonalt urval av de immundominanta T-cellerna över de subdominanta T-cellerna. Immundominanta T-celler begränsar också subdominanta T-celler genom att konkurrera ut dem om cytokinkällor från antigenpresenterande celler. Detta leder till en större expansion av T-cellerna som känner igen en epitop med hög affinitet och gynnas eftersom dessa celler sannolikt rensar infektionen mycket snabbare och mer effektivt än deras subdominanta motsvarigheter. Det är dock viktigt att notera att immunodominans är en relativ term. Om subdominanta epitoper introduceras utan den dominanta epitopen, kommer immunsvaret att fokuseras på den subdominanta epitopen. Under tiden, om den dominanta epitopen introduceras med den subdominanta epitopen, kommer immunsvaret att riktas mot den dominanta epitopen medan svaret mot den subdominanta epitopen tystas.

Antikropp Immunodominans

Mekanismen för immunodominans i B-cellsaktivering fokuserar på affiniteten för epitopbindning till B-cellsreceptorn ( BCR). Om en epitop binder mycket starkt till en B-cells BCR, kommer den sedan att binda med hög affinitet till de resulterande antikropparna som produceras av den B-cellen vid aktivering. Dessa antikroppar konkurrerar sedan ut BCR om epitopen, och därmed kommer denna B-cellslinje att vara otillgänglig för efterföljande stimulering. På den motsatta änden av skalan där BCR har låg affinitet för epitoperna utkonkurreras dessa B-celler om stimulering av B-celler med BCR som har högre affinitet för sina respektive epitoper. Otillräcklig T-cellstimulering av dessa B-celler leder också till undertryckande av dessa B-celler av T-cellerna. Den immundominanta epitopen kommer att vara en BCR som har en speciell "guldlocks"-mängd av affinitet för sin epitop bestämd av jämviktsbindningsaffinitet. Detta leder till initialt IgM-svar riktat mot den starkt bindande epitopen, och det efterföljande IgG-svaret fokuserat på den immundominanta epitopen. Det vill säga, de inom 'guldlockszonen' för affinitet kommer att vara tillgängliga för efterföljande T-hjälparstimulering, vilket möjliggör klassväxling, affinitetsmognad och därmed resulterar i immunodominans mot just den epitopen.

Implikationer

Att ha immunsvaret fokuserat på en specifik immundominant epitop är användbart eftersom det tillåter det starkaste immunsvaret mot en viss patogen att dominera, vilket eliminerar patogenen snabbt och effektivt. Men det kan också orsaka ett hinder på grund av potentiell patogenflykt. I fallet med HIV kan immundominans vara ogynnsam på grund av den höga mutationshastigheten av HIV. Den immundominanta epitopen kan muteras i viruset, vilket gör det möjligt för HIV att undvika det adaptiva immunsvaret när det återinförs från latens. Det är därför sjukdomen fortsätter, eftersom viruset muterar för att undvika de antikroppar och T-celler som är specifika för den immundominanta epitopen som inte längre uttrycks av viruset. Immundominans kan också ha implikationer vid cancerimmunterapi. I likhet med HIV-escape kan cancer undkomma immunsystemets upptäckt genom antigen variation. Eftersom den immundominanta epitopen är muterad och/eller förloras i cancern, har immunsvaret inte längre Immunodominans har också implikationer i vaccinutvecklingen. Immundominanta epitoper varierar från person till person. Detta fenomen beror på variabiliteten av HLA-typer, som utgör MHC-molekylerna som presenterar de immundominanta epitoperna. Därför kan människor med olika alleler svara på olika epitoper av samma patogen. Med vaccinutveckling särskilt för subenhetsbaserade och rekombinanta vacciner, kan detta leda till att vissa individer som har olika HLA-haplotyp inte svarar medan andra gör det.