Gerald Crabtree

Gerald R. Crabtree
Född	( 1946-12-18 ) 18 december 1946 Wheeling, West Virginia
Nationalitet	amerikansk
Alma mater	West Liberty State College , Temple University
Vetenskaplig karriär
Fält	Utvecklingsbiologi
institutioner	Stanford University

Gerald R. Crabtree är David Korn-professor vid Stanford University och utredare vid Howard Hughes Medical Institute . Han är känd för att definiera signalvägen Ca2+-calcineurin-NFAT, banbrytande utveckling av syntetiska ligander för reglering av biologiska processer och upptäckt kromatinreglerande mekanismer involverade i cancer och hjärnans utveckling. Han är en grundare av Ariad Pharmaceuticals , Amplyx Pharmaceuticals och Foghorn Therapeutics.

Utbildning och träning

Crabtree växte upp nära Wellsburg, West Virginia , tog sin kandidatexamen i kemi och matematik från West Liberty State College och sin MD från Temple University . Medan han gick på läkarutbildningen blev han intresserad av laboratorieforskning och började arbeta på Dartmouth College med Allan Munck på biokemi av steroidhormoner .

Nyckelfyndigheter 1980-, 1990- och 2010-talen

I början av 1980-talet arbetade Crabtree med Albert J. Fornace Jr. för att använda tidiga bioinformatiska metoder för att identifiera rester av transpositionshändelser (omarrangemang) i det mänskliga genomet och för att upptäcka HNF1-transkriptionsfaktorn. 1982 upptäckte Crabtree att en gen kunde producera mer än ett protein och därigenom demonstrerade att genomets kodningsförmåga är större än förväntat och bröt det sedan länge bevarade dictum: "en gen; ett protein."

Crabtree med postdoktorerna David B. Durand och Jeng-Pyng Shaw upptäckte antigenreceptorresponselementen och NFAT-transkriptionskomplexet av interleukin-2-genen 1987, som ursprungligen döptes till NF-IL-2E och senare döptes om till NFAT-1. I slutet av 1980-talet och början av 1990-talet definierade Crabtree tillsammans med Stuart Schreiber ytterligare Ca2+/calcineurin/NFAT-signalvägen, som bär signaler från cellytan till kärnan för att aktivera immunsvarsgener. Dessa upptäckter resulterade i den första förståelsen av verkningsmekanismen för de två mest använda immunsuppressiva läkemedlen: ciklosporin och FK506. Crabtree och Schreiber fann att dessa läkemedel förhindrar signaler som härrör från cellmembranet från att komma in i kärnan genom att blockera fosfatasets verkan, calcineurin förhindrar att NFATc-proteinerna kommer in i kärnan. NFAT-proteiner aktiverar en stor grupp gener som är nödvändiga för immunsvaret. När dessa gener inte aktiveras, vilket sker vid administrering av Cyclosporine eller FK506, förhindras transplantatavstötning. Belysningen av signalvägen Ca2+ - Calcineurin-NFAT och upptäckten att den är målet för Cyclosporine och FK506 behandlades i New York Times. Senare använde hans laboratorium genetiska tillvägagångssätt hos möss för att visa att calcineurin-NFAT-signalering spelar en väsentlig roll i utvecklingen av många ryggradsdjurs organsystem och dess dysreglering är sannolikt ansvarig för många av fenotyperna av Downs syndrom. Förståelsen av denna signalväg gav en av de första biokemiska bryggorna från cellmembranet till kärnan. (se även: Stuart Schreiber ).

1992, i samarbete med Calvin Kuo, då doktorand i hans laboratorium, upptäckte han att det immunsuppressiva läkemedlet rapamycin blockerade en biokemisk väg som leder till proteinsyntes som svar på membrancellsproliferationssignaler. Detta arbete bidrog till utvecklingen av rapamycin som ett terapeutiskt medel för vissa humana cancerformer och spelade också en roll i grundandet av Ariad Pharmaceuticals i Cambridge, Massachusetts.

1993 designade och syntetiserade Crabtree och Stuart Schreiber de första syntetiska liganderna för att inducera närhet till proteiner i celler. Crabtree generaliserade detta tillvägagångssätt till andra typer av syntetiska ligander inklusive naturliga molekyler involverade i växtsignalering som har utökat användbarheten av detta tillvägagångssätt. För närvarande används syntetiska ligander för att undersöka funktionen hos många signalvägar och biologiska händelser i celler inklusive receptorverkan, G-proteinaktivering, icke-receptortyrosinkinasaktivering, proteinstabilitet, apoptotisk signalering, transkription och kromatinreglering. Detta tillvägagångssätt har visat sig användbart för att snabbt aktivera och inaktivera molekyler för att tillåta en att studera deras funktion. Crabtree och kollegor Nathan Hathaway och Oli Bell har använt detta tillvägagångssätt för att göra de första mätningarna av dynamiken i kromatinreglering i levande celler, vilket leder till en förståelse av stabiliteten hos epigenetiska förändringar involverade i cellulärt minne. Hans utveckling av syntetiska ligander behandlades i New York Times och även i Discovery Magazine 1996. Senare utvecklade Ariad Pharmaceuticals denna teknik för genterapi och Bellicum Pharmaceuticals grundades på denna teknologi av Crabtrees tidigare postdoktor, David Spencer.

I början av 1990-talet arbetade Crabtree med Paul Khavari, numera Carl J. Herzog professor i medicin vid Stanford University, för att definiera däggdjurskomplexet SWI/SNF eller BAF genom att rena och klona generna som kodar för dess subenheter. Med hjälp av biokemiska och genetiska tillvägagångssätt upptäckte han att generna som kodar för dess underenheter sätts ihop som bokstäver i ett ord för att ge en mängd olika biologiska betydelser. 2009 arbetade han med postdoktor, Andrew Yoo för att upptäcka en genetisk krets som kontrollerar sammansättningen av specialiserade, hjärnspecifika kromatinreglerande komplex som är nödvändiga för utvecklingen av däggdjurens nervsystem och visade att rekapitulering av dessa kretsar i däggdjursceller omvandlar mänskliga hudceller till neuroner.

Crabtree, tillsammans med doktoranden Cigall Kadoch (nu vid Harvard Medical School) slutförde karakteriseringen av subenheterna av BAF (mSWI/SNF) kromatinombyggnadskomplex och fann att dessa komplex bidrar till orsaken till över 20 % av cancerformerna hos människor och kan verka som antingen onkogener eller tumörsuppressorer, vilket potentiellt öppnar en ny väg för behandling.

2013 publicerade Crabtree " Our Fragile Intellect " i Trends in Genetics , och hävdade att mänskligheten blir alltmer neurologiskt bräcklig. Denna ståndpunkt har skapat en bred debatt i akademin.

Utvalda priser

• NIH Director's Award, 1984
• Warner Lambert Park Davis Award, 1986
• Howard Hughes Investigator, 1988 till idag
• Invald i National Academy of Sciences, 1997
• Enastående uppfinnare, Stanford University, 2004
• Thomas Scientific-pristagare i kemi med Stuart Schreiber, 2006
• Stanford Faculty Årets mentor för 2008
• David Korn Professorship, 2008
• Jacob Javits Neuroscience Award, 2013

Anmärkningsvärda studenter och deras nuvarande tillhörighet

• Jorge Plutzky, Harvard University
• Nikki Holbrook, Yale University
• Katharine Ullman, University of Utah
• Albert Fornace, Georgetown University
• Calvin Kuo, Stanford University
• Paul Khavari, Stanford University
• Weidong Wang, National Institutes of Health
• Keji Zhao, National Institutes of Health
• Isabella Graef, Stanford University
• Oliver Rando, University of Massachusetts
• Paul J. Utz, Stanford University
• CP Chang, Indiana University
• Monte Winslow, Stanford University
• Jason Gestwicki, University of California, San Francisco
• Joe Arron, Genentech
• Julie Lessard, University of Montreal
• Jiang Wu, University of Texas Southwestern Medical Center
• Andrew Yoo, Washington University
• Nate Hathaway, University of North Carolina
• Oliver Bell, forskningsinstitutet för molekylär patologi, Wien
• Diana Hargreaves, Salk Institute for Biological Studies
• Emily Dykhuizen, Purdue University
• Cigall Kadoch, Harvard University
• Andrew Koh, University of Chicago
• Simon Braun, Genèves universitet, Schweiz

externa länkar

• Hans akademiska biografi
• Hans bio av Howard Hughes Medical Institute
• Crabtree Labs webbplats