Differentieringsinducerande faktor
Differentieringsinducerande faktor (DIF) är en av en klass av effektormolekyler som inducerar förändringar i cellkemi, hämmar tillväxt och främjar differentiering av celltyp . Detta namn har givits åt flera faktorer innan det stod klart om de var samma eller olika effektorer. På senare tid har DIF fått intresse med sina potentiella tumörhämmande egenskaper. DIF har också använts för att hjälpa till att reglera växttillväxt.
Differentieringsinducerande faktorer 1-3
Inledande studier
Dictyostelium discoideum har använts sedan 1940-talet för att studera cell- och utvecklingsbiologi. Den är väl lämpad för denna forskning eftersom den bara utvecklar två typer av celler (stjälk och spor) under morfogenesen . Varje celltyp har ett distinkt fysiskt ursprung i organismen; pre-stalkceller som kommer från den främre sidan och pre-sporceller från den bakre. Tidiga bevis visade att differentieringen av täta fläckar av pre-stjälkceller inducerades av cyklisk AMP (cAMP) tillsammans med "en faktor" som sannolikt var låg i molekylvikt och kunde diffundera över membran. Strukturerna för DIF-1, DIF-2 och DIF-3 identifierades som dessa faktorer för stjälkdifferentiering och syntetiserades därefter för ytterligare forskning om implikationer för utvecklingsbiologi. DIFs 1-3 är klorerade hexafenoner (fenylalkan-1-oner, med klor-, hydroxi- och metoxisubstitution på bensenringen), och har isolerats från Dictyostelium discoideum- slemmögel .
Viss forskning har visat att de har en roll i att kontrollera kemotaxi av Dictyostelium discoideum också. DIF-1 och DIF-3 är relaterade till struktur och funktion. DIF-3 bildas från det första steget i nedbrytningen av DIF-1. I detta tillstånd utför DIF-3 endast cirka 3,5 % så mycket av aktiviteten från sin föregångare. DIF-2 är inte relaterat till DIF -1 och -3, men det fungerar 40 % lika bra som DIF-1 gör för att inducera differentiering i stjälkceller. Trots denna likhet i funktion under differentiering verkar DIF -1 och -2 mycket olika i kemotaktisk rörelse av cellerna mot cAMP. DIF-1 har en lätt hämmande effekt på rörelse av svälta celler mot cAMP, medan DIF-2 har en stark positiv effekt av rörelse av dessa celler mot cAMP. Dessa effekter tros utföras genom fosfodiesterasaktiveringar som påverkar cGMP- produktion för att påverka kemotaxi. En ökning av kemotaxi kan relateras till malign migration av cancerceller.
Antitumöregenskaper
Undersökningar av antitumöregenskaperna hos DIF har följt en huvudlinje; störningen av en väg som är nödvändig för cancerns okontrollerade tillväxt, vilket minskar dess proliferativa förmåga. Som nämnts ovan kan förmågan hos DIF-1 att minska rörelsen av prolifererande celler mot energikällor fungera som en antitumöregenskap. I ett annat exempel har DIF-1 visat sig minska proliferationen av magcancerceller via uppreglering av den MEK-ERK-beroende vägen . Andra studier har visat hur komplicerade antitumörinteraktionerna mellan DIF kan vara, särskilt när man överväger de indirekta effekterna DIF har på målmolekyler. Till exempel har DIF-liknande molekyler visat sig hämma celltillväxt och åstadkomma celldöd genom avkoppling i mitokondrier .
Utökad användning av DIF-liknande molekyler
Senare fokus har varit på de potentiella terapeutiska effekterna av DIF-liknande molekyler. Derivat av DIF-1 och DIF-3 har redan undersökts med lovande initiala resultat. En grupp av derivat gav två DIF-1-liknande föreningar som var effektiva för att undertrycka IL-2- produktion, vilket kunde vara till hjälp för att kontrollera septiska svar och andra infektioner.
Löpande lista över DIF- och DIF-liknande molekyleffekter
- Hämmar proliferation av cancerceller (leukemi, livmoderhals, mag och kolon) (DIF -1 och/eller -3)
- Minskar uttrycket av Cyclin D mRNA och ökar dess nedbrytning (DIF -1 och -3)
- Hämning av ERK- och STAT3- signalering (DIF -1)
- Hämning av PAK1 -aktivitet i bröstcancerceller (DIF-3-derivat)
- Undertryckande av IL-2- produktion (DIF-1-derivat)
- Fosforylerings- och defosforyleringsförändringar (DIF-1)
- Frånkoppling i mitokondrier (DIF-3)
- Hämmar PDE1(DIF-1)