D. James Surmeier

D. James "Jim" Surmeier (född 7 december 1951), en amerikansk neuroforskare och fysiolog, är Nathan Smith Davis professor och ordförande vid Institutionen för fysiologi vid Northwestern University Feinberg School of Medicine . Hans forskning är inriktad på de basala gangliernas cellfysiologi och kretsegenskaper vid hälsa och sjukdom, främst Parkinsons och Huntingtons sjukdom samt smärta.

Utbildning och karriär

Surmeier tog examen summa cum laude från University of Idaho 1975, med en dubbel huvudämne i matematik och psykologi. Han fick sedan en magisterexamen i matematik från University of Oregon (1976) och en doktorsexamen i fysiologi-psykologi från University of Washington (1983), där han arbetade i Arnold Towes labb. För sin postdoktorala utbildning arbetade han först med William Willis (1983-1985) och sedan Stephen Kitai (1986-1989). Han accepterade sedan en fakultetstjänst vid University of Tennessee, där han fick tjänstgöring innan han flyttade till Northwestern University Feinberg School of Medicine 1998. Han utsågs därefter till ordförande för Institutionen för fysiologi vid Northwestern University Feinberg School of Medicine 2001.

Forskning

Som doktorand karakteriserade Surmeier den fysiologiska och anatomiska heterogeniteten i de långsamt anpassade proprioceptiva neuronerna i kattkilformskärnan innan han fortsatte med att studera primats spinotalamusneuroner och effekten av skadlig termisk stimulering på deras fysiologi. Det var i Kitais labb som han först blev intresserad av de basala ganglierna och började undersöka effekterna av dopamin i hjärnan, en grundläggande fråga som har drivit mycket av hans efterföljande forskning som oberoende vetenskapsman.

I mitten av 90-talet, trots utbredd konsensus om den kliniska relevansen av striatal dopaminerg signalering, var fördelningen och segregeringen av olika klasser av dopaminreceptorer, i antingen samma eller distinkta neuronala populationer oklar och förblev mycket omdiskuterad. I banbrytande experiment, med användning av patch clamp-inspelningar i samband med encellsgenprofilering genom RT-PCR, förenade Surmeier de till synes förvirrande resultaten från anatomiska och funktionella studier genom att visa att den direkta (striatonigrala) och indirekta vägen (striatopallidala) striatala projektionsneuroner övervägande uttrycks antingen D1- eller D2-dopaminreceptorerna. Efter denna upptäckt, med användning av farmakologi och spike-timing-beroende plasticitet (STDP) protokoll i genetiskt identifierade D1- eller D2-receptoruttryckande neuroner, klargjorde Surmeier de distinkta rollerna som spelas av både receptorerna i induktionen av långvarig potentiering och depression vid cortico -striatala synapser. Samtidigt visade han också att i projektionsneuroner som inte uttrycker D2-receptorerna, förmedlas synaptisk depression beroende av D2-receptoraktivering av D2-receptorer i kolinerga neuroner, M1 muskarinreceptoraktivering resulterar i minskad kalciumkanal, CaV1.3-öppning i projektionsneuroner och endocannabinoid signalering. Att förstå de motsatta effekterna av D1- och D2-receptorsignalering och de därav följande insikterna i den dopaminerga moduleringen av dubbelriktad synaptisk plasticitet i de direkta och indirekta taggiga neuronerna var ett konceptuellt framsteg som har visat sig vara grundläggande för att förstå striatal funktion i både beteendeanpassning och beteendeanpassning. Parkinsons sjukdomspatologi, och fortsätter att ge en grund för nuvarande modeller av hur dopamin kontrollerar striatalkretsar.

Ungefär samtidigt, med hjälp av multidisciplinära tillvägagångssätt, tillhandahöll hans labb en möjlig förklaring till den striatopallidala vägens dysfunktion associerad med Parkinsons sjukdom och dopaminutarmning genom att demonstrera en kalciumkanalberoende (CaV1.3) beroende förlust av excitatoriska synapser i taggiga neuroner i den indirekta vägen. i en gnagarmodell av sjukdomen. Förlust av striatal dopamin resulterar i minskad M4 (muskarin acetylkolin auto receptor) signalering tillsammans med en uppreglering av RGS4 (regulatorer av G protein signalering) uttryck i kolinerga neuroner, vilket kulminerar i ökad kolinerg ton. Efter utarmning av dopamin som leder till ökning av striatala acetylkolinnivåer, resulterar aktivering av M1 muskarinreceptor i de indirekta nervcellerna i den indirekta vägen av taggiga neuroner i nedreglering av dendritiska kaliumkanalerna, Kir2, vilket ökar dendritiska excitabiliteten och följaktligen effekten av synaptiskt frisatt glutamat i dessa neuroner. Surmeiers arbete som karakteriserar de kortikostriatala och thalamostriatala synapserna samt avfyringsmönstret för striatala kolinerga interneuroner ger en potentiell mekanism för ett viktigt beteendemässigt neurovetenskapligt problem om hur framträdande yttre stimuli undertrycker pågående beteende och riktar uppmärksamheten. Det dopaminmodulerade kolinerga burst-pause-bränningsmönstret beror på thalamisk aktivering och resulterar i M2 (muskarin acetylkolin) receptormedierad presynaptisk hämning av glutamaterg transmission och M1 (muskarin acetylkolin) receptormedierad förbättrad D2 neuronal excitabilitet. Som ett resultat förstärks svaret från "no-go"-vägen (D2-receptor som uttrycker striatopallidala neuroner) på depolariserande kortikal input, vilket ger ett potentiellt neuralt substrat för uppmärksamhetsförskjutning. Sammantaget antyder arbete från Surmeiers labb att inte bara dopamin utan acetylkolin också har olika effekter på striatala projektionsneuroner, vilket främjar idén att striatala dopamin/acetylkolinbalans är ett potentiellt mål för terapeutisk intervention i sjukdomar som kännetecknas av striatal dysfunktion och belyser hur striatala neuroner och kretsar både förändras och anpassas som svar på sjukdomstillstånd.

Surmeiers arbete med att funktionellt dissekera striatala projektionsneuroner med direkt och indirekt väg och karakterisera deras svar på dopamin bekräftade inte bara den transkriptomala dikotomien mellan dessa två klasser av projektionsneuroner utan definierade också för första gången hur dopamin och acetylkolin differentiellt modulerade sin inneboende excitabilitet genom G. -proteinkopplade receptorer. I sin senare karriär har Surmeier banat väg för tillämpningen av tvåfotonlaserskanningsmikrokopi på hjärnskivor för att studera dendritisk fysiologi och synaptisk plasticitet hos striatala neuroner vid Parkinsons sjukdom, levodopa-inducerad dyskinesi, Huntingtons sjukdom och kronisk smärta. Dessa studier har avslöjat hur dopamin kontrollerar striatal synaptisk plasticitet, vilket kompletterar tidigare arbete med fokus på kortsiktig inre excitabilitet. Att notera är upptäckten att striatala projektionsneuroner uppvisar former av homeostatisk plasticitet som tjänar till att normalisera basalgangliernas funktion trots pågående sjukdomspatologi, särskilt vid Parkinsons sjukdom.

Ett annat stort bidrag från Surmeier är karakteriseringen av de elektrofysiologiska fenotyperna av neuroner i riskzonen vid Parkinsons sjukdom. Genom att använda en kombination av patch clamp elektrofysiologi och två foton laser scanning mikroskopi för att övervaka viktiga intracellulära variabler som Ca2+ koncentration, mitokondriell redox status och cytosoliska ATP nivåer, har dessa studier funnit att ett brett spektrum av neuroner i riskzonen vid Parkinsons sjukdom – substantia nigra dopaminergic neuroner, locus ceruleus adrenerga neuroner, dorsal motorkärna i vagus kolinerga neuroner och pedunculopontine kolinerga neuroner – har en liknande och distinkt fysiologisk fenotyp som skapar basal oxidant stress i mitokondrier. Oxidant stress har länge antagits vara en drivkraft för patogenes vid Parkinsons sjukdom, men det insågs inte att oxidant stress var ett kännetecken hos friska neuroner i riskzonen, vilket återspeglar en uråldrig feed-forward-kontrollmekanism för mitokondriell andning som drivs av plasmamembran. Ca2+-kanaler med en Cav1-porbildande subenhet.

Detta samband mellan fysiologisk fenotyp och Parkinsons sjukdom bekräftades sedan av epidemiologiska studier som visade att mänsklig användning av negativa allosteriska modulatorer av Cav1-kanaler (dihydropyridiner) var associerad med en signifikant minskning av risken för att utveckla Parkinsons sjukdom. Dessa kombinerade observationer motiverade fas 2 och nu fas 3 kliniska prövningar med dihydropyridin isradipin; denna 5-åriga studie kommer att slutföras i slutet av 2018. Om den lyckas isradipin vara den första sjukdomsmodifierande behandlingen för Parkinsons sjukdom.

Utvalda priser och utmärkelser

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=D._James_Surmeier&oldid=1114224893 "