CendR

CendR (C-end Rule) är ett positionsberoende proteinmotiv som reglerar cellulärt upptag och vaskulär permeabilitet genom interaktion med neuropilin-1 . CendR-motivet har en konsensus (R/K)XX(R/K) och det kan interagera med sin receptor endast när den andra basiska resten exponeras vid C-terminalen.

Handlingsmekanism

C-terminalt CendR-motiv samverkar med brett uttryckta neuropilin-1-receptorer för att utlösa en ökad permeabilitet av kärlsystemet och penetrering av vävnadsparenkym av en endocytotisk / exocytotisk transportmekanism. CendR-vägen börjar med ett endocytossteg som är skilt från kända endocytosvägar. Den liknar mest makropinocytos, men till skillnad från makropinocytos är CendR-vägen receptor- (neuropilin)-initierad och dess aktivitet styrs av cellens eller vävnadens näringsstatus. CendR är en aktiv transportprocess som kräver energi. Det är inte begränsat till extravasation, utan inkluderar även penetrering av vävnadsparenkym, potentiellt via cell-till-cell-transport. CendR-element som inte är C-terminalt exponerade kan inte binda till neuropilin-1. Emellertid kan sådana kryptiska CendR-element aktiveras genom proteolytisk klyvning (t.ex. genom furin , plasminogenaktivator av urokinastyp och andra proteaser med lämplig substratspecificitet).

Klinisk signifikans

CendR-vägen används för att förbättra transporten av kopplade och samtidigt administrerade anticancerläkemedel in i tumörer. Tumörpenetrerande peptider (TPP, en klass av tumörsökpeptider som innehåller ett kryptiskt CendR-motiv) aktiverar tumörspecifik transport genom en trestegsprocess som involverar bindning till en primär tumörspecifik receptor, en proteolytisk aktivering av CendR-element och bindning till NRP -1 för att aktivera trans-vävnadstransportvägen. Prototypisk CendR-peptid iRGD i kliniskt stadium , utvecklad av Lisata Therapeutics som LSTA1 , används för att göra solida tumörer tillfälligt mer tillgängliga för cirkulerande läkemedel mot cancer för att öka deras terapeutiska index. Flera virus, inklusive SARS-CoV2-coronaviruset, använder också CendR-systemet för cellulär inträngning och vävnadspenetration, och det är känt att virus som har systemet är mer virulenta och dödliga.