Cancerdvala
Vilande är ett stadium i cancerprogression där cellerna upphör att dela sig men överlever i ett vilande tillstånd medan de väntar på att lämpliga miljöförhållanden ska börja spridas igen. Quiescence är det tillstånd där celler inte delar sig utan vid stopp i cellcykeln i G0-G1. Vilande cancerceller tros vara närvarande i tidig tumörprogression, i mikrometastaser eller lämnas kvar i minimal residual disease (MRD) efter vad som ansågs vara en framgångsrik behandling av primärtumören.
Mekanism
Förekomst i cancer
Cancervilan är ännu inte helt klarlagd, men vissa forskare har utfört matematisk modellering för att förklara förekomsten av cancervila som en egenskap hos alla migrerande tumörceller som en del av en evolutionär process av selektion och mutation. Nyligen har forskare från Aga Khan University Pakistan utökat studierna av encystation i Acanthamoeba för att inducera viloläge i prostatacancercelllinjer och förståelse för de signalvägar som är inblandade. Denna eukaryota encystation i Acanthamoeba spp., är känd för att involvera en överhörning mellan trofozoitformen av cellen och ogynnsam mikromiljö som inducerar den. Man tror att när tumörceller sprids och börjar migrera till en ny plats för att metastasera , bestämmer interaktionen mellan tumörcellerna och den mikromiljön om cellerna kommer att föröka sig och bilda metastaser eller genomgå tillväxtstopp och gå in i cancervila. Det föreslås att de spridda cellerna väljer viloläge när den nya miljön inte är tillåtande i situationer som cellulär stress eller brist på tillgängliga tillväxtfaktorer . Dessa vilande celler kan stanna i detta tillstånd under långa tidsperioder och kan vara kliniskt omöjliga att upptäcka. Dessa celler kan dock vara farliga eftersom de kan slå tillbaka flera år efter att läkaren och patienten tror att patienten är botad. De kan existera i ett vilande tillstånd i många år, men viloperioden kan avbrytas för att börja föröka sig okontrollerat och bilda metastaser som inte kan behandlas. Cancerdvala är ofta associerad med minimal restsjukdom (MRD) där vissa tumörceller lämnas kvar efter en behandling och kan kvarstå antingen på det primära tumörstället eller som spridda celler som prolifererar eller vilande. MRD har hittats i ett brett spektrum av cancer, inklusive men inte begränsat till: bröst, prostata, kolon, magsäck, kolon, bukspottkörtel, huvud och hals, neuroblastom, leukemi, melanom och andra. Dessa celler finns ofta i benmärgen, men finns även i andra organ och indikerar vanligtvis dålig prognos för patienten.
En modell kallad DINOMIT (Disjunction, Initiation, Natural Selection, Overgrowth, Metastasis, Involution, Transition), föreslagen av forskare vid Moores Cancer Center vid University of California, San Diego, har vitamin D och kalcium i tillräckliga nivåer som spelar en avgörande roll i att potentiellt förhindra uppkomsten av cancer (Disjunktion) samt att tillåta en utvecklad cancer att komma in och stanna i ett svagt eller helt vilande tillstånd (involutions- och övergångsstadier). "Det förväntas att en höjning av den lägsta året runt-serum 25(OH)D-nivån till 40 till 60 ng/mL (100–150 nmol/L) skulle förhindra cirka 58 000 nya fall av bröstcancer och 49 000 nya fall av kolorektal cancer vardera. år, och tre fjärdedelar av dödsfallen från dessa sjukdomar i USA och Kanada, baserat på observationsstudier kombinerat med en randomiserad studie." Juli 2009 Volym 19, nummer 7, sidorna 468–483; D-vitamin för att förebygga cancer: Globalt perspektiv; Cedric F. Garland, Dr PH, FACE, Edward D. Gorham, MPH, Sharif B. Mohr, MPH, Frank C. Garland, PhD.
Typer av cancervila
Cancerdvala kan hänvisa till två olika typer: tumörmassdvala och cellulär dvala.
- I tumörmassans dvala kommer tumörmassan att fortsätta att dela sig tills den är fysiskt begränsad av storleken, inte har tillgång till blodtillförseln eller immunförsvaret verkar på den. Här är cellerna inte helt inaktiva, men de kan inte expandera och sitter i en balans mellan proliferation och apoptos . En framväxande Hippo (Hpo) signalväg tros vara ansvarig för att kontrollera organstorlek, cellkontakthämning och tumörbildning genom att stoppa cellproliferation och främja celldöd. Tumörmassdvala är också ofta associerad med angiogen dvala. Detta inträffar när tumörer går in i ett hypoxiskt tillstånd eftersom de inte kan ta sig till blodkärlen. Om antalet celler som fortfarande prolifererar balanseras av antalet som dör på grund av ingen blodtillförsel, sitter tumören i angiogen dvala.
- Cellulär dvala hänvisar till att cellen går in i ett tillstånd av vila där tillväxten stoppas i G0-G1 i cellcykeln, och cellerna är verkligen inaktiva och asymtomatiska. Detta kallas den dvala som tumörceller går in i när de överlever spridning men inte omedelbart kan anpassa sig till påfrestningar eller den nya mikromiljön. Nyligen har modellpatogen eukaryot cell encystation kopplats till cancercellsvila, Acanthamoeba spp. undersöktes med avseende på tillstånd som ledde till deras encystation. Dessa villkor ålades prostatacancerceller för att inducera ett viloläge från vilket de kunde återupplivas genom eliminering av de provocerande stimuli. Vilande celler kan också ha olika mekanismer som kan användas för att undvika ett immunsvar.
Signalvägar
Även om mekanismen för signalering i cancervila också är dåligt förstådd, finns det bevis på många olika signalvägar som är involverade i växlingen mellan spridning och vila. Signaleringen kommer med största sannolikhet från mikromiljön. Bytet verkar förmedlas av interaktioner mellan ytreceptorer såsom uPAR och integriner , mitogen signalering från Ras-extracellulär signalreglerad kinas (ERK)-väg och stressinducerad signalering från p38-vägen. Ett exempel som har undersökts mycket är balansen mellan ERK-vägen och p38-vägen. ERK-vägen har en stor roll i många cellulära processer, men i cancerdvala tros den vara involverad i mitogen signalering som resulterar i ökad spridning. P38-vägen tros vara involverad i cellcykelstopp och induktion av apoptos. Således indikerar ett högre ERK/p38-förhållande vanligtvis proliferation och ett lägre förhållande orsakar viloläge.
Klinisk och terapeutisk betydelse
Strävan efter att förstå mekanismen för dvala cancer är viktig av flera kliniska skäl. Dessa vilande cancerceller är ofta obehandlade på grund av läkemedelsresistens. Dessa celler är vanligtvis resistenta mot kemoterapi eftersom de inte delar sig, och kemoterapi riktar sig bäst mot snabbt dykande celler.
- En idé för en terapeutisk strategi är att få cancerceller att induceras eller bibehållas i ett vilande tillstånd. Genom att inducera normalt obehandlade maligna celler till tillväxtstopp skulle patienten kunna överleva i ett kroniskt asymtomatiskt tillstånd. Detta kan uppnås genom att hitta det korrekta förhållandet mellan mitogena signaler som ERK till p38. Men även om en cell kan förbli vilande under en lång tid, finns det alltid en risk för avbruten dvala som leder till metastasering av även den minsta förändring i ett signalnätverk. En annan terapeutisk strategi är att utveckla metoder för att slå ut vilande celler helt.
- Genom att rikta in sig på mekanismerna bakom vilande cellöverlevnad och hur de förvärvar läkemedelsresistens, kan det vara möjligt att inducera dessa vilande celler till döden.
- Slutligen hoppas man att förståelse av mekanismen för dvala gör det möjligt för forskare att hitta potentiella markörer för vilande som kan bidra till att bestämma patientens prognos.
Återstående frågor
Det finns många frågor som återstår att besvara i strävan efter att förstå cancervilan mer fullständigt. Några av dessa inkluderar:
- Vad är den faktiska orsaken till att vilande cancerceller vaknar?
- Hur lika är vilande cancerceller och cancerstamceller ?
- Är mekanismen för cancervila olika för olika typer av cancer?
- Har alla långtidsöverlevande cancer som är fria från återfall också vilande cancerceller gömda någonstans?
Slutligen är det viktigt för forskare att använda modeller som mer exakt kan modellera stadiet av cancervila för att upptäcka dess mekanism. Genom att mer fullständigt förstå mekanismen för cancerdvala kommer det att vara möjligt att hitta nya terapeutiska strategier för att rikta in sig på dessa vilande cancerceller. Det kan vara så att kroppen inte är helt av med cancerceller på det sätt som kan anses "botas" genom fullständig eliminering, men det är ett alternativt "operativt botemedel" genom vilket patienten har kontroll över en kronisk sjukdom så att de kommer så småningom att dö med sin cancer istället för av den.