Brunangelo Falini

Brunangelo Falini
Född	( 1951-08-05 ) 5 augusti 1951 Perugia
Nationalitet	italienska
Yrke(n)	Hematolog, akademiker och forskare
Utmärkelser	Josè Carreras Award, European Hematology Association (EHA) "Leopold Griffuel"-priset, French Association for Cancer Research (ARC) Priset för "Excellence in Medicine", American Italian Cancer Foundation (AICF) " Henry Stratton Medal", amerikansk Society of Hematology (ASH)
Akademisk bakgrund
Utbildning	MD
Alma mater	Universitetet i Perugia
Akademiskt arbete
institutioner	Universitetet i Perugia

Brunangelo Falini är en italiensk hematolog, akademiker och forskare. Han är professor i hematologi och chef för Institutet för hematologi och benmärgstransplantation vid University of Perugia .

Falini är medlem i International Lymphoma Study Group (ILSG) och har suttit i de kliniska rådgivande kommittéerna för WHO:s klassificering av lymfo-hemopoetiska tumörer (2001, 2008 och 2017 versioner). Han har gjort upptäckter inom området akut myeloid leukemi (AML) och lymfom, från bänk till säng.

Utbildning

Falini tog sin doktorsexamen 1976 och avslutade sin specialisering i internmedicin vid University of Perugia. Han var forskare vid University of Southern California (1980-1981) och arbetade med lymfomklassificeringen och sedan i Storbritannien vid John Radcliffe Hospital, Oxford (1982-1984) och arbetade med strategier för att generera nya monoklonala antikroppar mot lymfoidassocierade antigener.

Forskning

Falinis forskningsbidrag faller inom området precisionsmedicin . Hans vetenskapliga verksamhet sträcker sig från området monoklonala antikroppar för diagnostiska och terapeutiska ändamål till genomiska studier av AML och hårcellsleukemi (HCL). Hans upptäckter av NPM1-mutationer i AML och BRAF-V600E i HCL, identifierade nya mekanismer för leukemogenes och resulterade i förbättring av diagnosen, prognostisk stratifiering, molekylär övervakning och terapi av dessa hematologiska maligniteter.

Monoklonala antikroppar för diagnos och terapi

Falini var en pionjär inom genereringen av nya monoklonala antikroppar riktade mot onkoproteiner involverade i patogenesen av humana lymfom och leukemier, såsom PML, BCL6, MUM1-IRF4, nukleofosmin (NPM1), ALK och IRTA1.

Falini bidrog också till utvecklingen över tiden av moderna klassificeringar av lymfo-hematopoetiska neoplasmer, inklusive REAL (1994), WHO (2001), WHO (2008) och WHO (2017), som han alla undertecknade. Genom att använda monoklonala antikroppar mot ALK och NPM1 tog Falini och kollegor stora steg framåt i den biologiska och kliniska karakteriseringen av ALK-positiva anaplastiska storcelliga lymfom (ALCL) och i identifieringen av NPM1-muterad AML, vilket i hög grad bidrog till deras inkludering, som nya sjukdomsenheter, i WHO-klassificeringen av lymfo-hemopoetiska neoplasmer.

Falini ledde också teamet som genererade och använde för första gången ett immuntoxin riktat mot CD30-molekylen för behandling av patienter med refraktärt Hodgkin-lymfom.

Cancergenetik

År 2005, som härrörde från hans immunhistologiska studier på ALK-positiv ALCL, upptäckte Falini att tumörceller från ungefär en tredjedel av vuxna AML (mestadels bär på en normal cytogenetik) uttrycks avvikande i cytoplasman nukleofosmin (ett nukleolärt lokaliserat protein). Detta fynd fick Falini och kollegor att sekvensera NPM1-genen och att upptäcka heterozygota mutationer vid exon 12, ansvariga för den avvikande kärnexporten av NPM1-mutantproteinet.

Falinis grupp visade också att NPM1-mutationer är AML-specifika och associerade med ett de novo-ursprung till sjukdomen. Hans forskargrupp identifierade sedan molekylära varianter av NPM1-mutationer (andra än exon 12), klargjorde de molekylära mekanismerna bakom den ektopiska cytoplasmatiska ackumuleringen av NPM1-mutanter och föreslog att den spelar en avgörande roll i leukemogenes. Falini och kollegor upptäckte också ett unikt genuttryck och mikroRNA-profil av NPM1-muterad AML och visade att överuttryck av HOX-gener är nära relaterat till den cytoplasmatiska delokaliseringen av NPM1-mutanter.

NPM1 immunfärgning

Falinis team visade också för första gången att NPM1- och FLT3-ITD-mutationer ofta förekommer samtidigt hos AML-patienter och föreslog deras samarbetsroll för att främja leukemi. Bedömning av NPM1-genens status och övervakning av mätbar restsjukdom (MRD) genom RT-kvantitativ PCR av NPM1 mutantkopior (först rapporterad av Falinis grupp) rekommenderas nu av LeukemiaNet för genetisk stratifiering och vägledande terapeutiska beslut hos AML-patienter.

Under 2011, med hjälp av hel exomsekvensering för att ytterligare utforska AML med normal karyotyp, ledde Falini teamet som först identifierade BCL6 co-repressor (BCOR) mutationer som en ny drivkraft för genetisk lesion i AML och dess samband med DNMT3A mutationer och med dålig prognos.

2012 upptäckte Falini och kollegor att BRAF-V600E-mutationen representerar den kausala genetiska händelsen i HCL, som utlöser transformation genom den konstitutiva aktiveringen av RAF-MEK-ERK-signalvägen. Sedan gick Falinis grupp omedelbart från bänk till säng, etablerade det första diagnostiska PCR-testet för HCL och visade den höga kliniska nyttan av BRAF-hämmaren vemurafenib i kraftigt förbehandlade refraktära/relapsade HCL-patienter. På senare tid rapporterade Falini och kollegor att vemurafenib plus rituximab inducerar ett varaktigt fullständigt svar (ofta MRD-negativ) hos de flesta patienter med refraktär/återfallande HCL.

Under 2018 upptäckte Falinis grupp som analyserade genomet från tusentals mikrodissekerade Hodgkin- och Reed-Sternberg-tumörceller återkommande mutationer av STAT3, STAT5B, JAK1, JAK2 och PTPN1 som stöder den centrala rollen av avvikande aktivering av JAK-STAT-signalvägen i molen. Hodgkins lymfom.

Pris och ära

• 2010 - Josè Carreras Award, European Hematology Association (EHA)
• 2012 - Karl Lennert-föreläsningen/utmärkelsen, European Association for Hematopathology (EAHP)
• 2014 - Guido Venosta-priset, italienska federationen för cancerforskning (FIRC/AIRC)
• 2015 - Leopold Griffuel-priset, Franska föreningen för cancerforskning (ARC)
• 2015 - Adolfo Ferrata-föreläsningen/priset, Italian Association of Hematology (SIE)
• 2017 - Italiens presidents pris, Accademia Nazionale dei Lincei
• 2017 - Priset för Excellence in Medicine, American Italian Cancer Foundation (AICF)
• 2017 - Celgene 2017 Career Achievement Award för klinisk forskning inom hematologi
• 2018 - Henry Stratton-medaljen, American Society of Hematology (ASH)
• 2018 - Cavaliere di Gran Croce ära, Italiens president

Bibliografi

• Falini B, Brunetti L, Martelli MP. NPM1-muterad akut myeloid leukemi: från bänk till säng Blood 136:17071721, 2020.
• Falini B, Brunetti L, Martelli MP. Hur jag diagnostiserar och behandlar NPM1-muterad AML. Blood 137:589-599, 2021.
• Tiacci E, Venanzi A, Ascani S, Marra A, Cardinali V, Martino G, Codoni V, Schiavoni G, Martelli MP, Falini B. Högrisk klonal hematopoiesis som ursprunget till AITL och NPM1-muterad AML N Engl J Med. 379:981-984, 2018.
• Falini B, Martelli MP, Tiacci E. BRAF V600E mutation i hårcellsleukemi: från bänk till säng. Blod. 128:1918-1927, 2016.
• Tiacci E, Falini B. Genomics of hairy cell leukemi. J Clin Oncol. 35:1002-1010, 2017.
• Sportoletti P, Sorcini D, Falini B. BCOR-genförändring i hematologiska sjukdomar. Blood2021 4 maj:blood.2021010958. doi: 10.1182/blood.2021010958. Online före tryckning. PMID 33945606