Borderline tumör
En borderlinetumör , ibland kallad tumör med låg malign potential ( LMP ), är en distinkt men ändå heterogen grupp av tumörer som definieras av sin histopatologi som atypisk epitelial proliferation utan stromal invasion. Det hänvisar i allmänhet till sådana tumörer i äggstocken (allmänt specifikt kallade borderline ovarialtumörer ( BOT )) men borderlinetumörer kan sällan förekomma på andra platser också.
Borderline äggstockstumör
Borderline ovarietumörer skiljer sig från epitelial äggstockscancer genom sin låga incidens, frekventa samband med infertilitet, låg association med mutationer i BCRA-gener, olika procentandelar av de vanligaste histologiska typerna, tidig diagnos och hög överlevnadsfrekvens, även när de är förknippade med peritoneal involvering . De förekommer hos yngre kvinnor, varför ett av målen hos dessa patienter kommer att vara att bevara fertiliteten. Hanteringen av dessa tumörer har diskuterats flitigt och fortsätter att vara kontroversiell. De senaste rönen understryker vikten av fullständig stadieindelning i både radikal och konservativ kirurgi, för att välja den mest omfattande behandlingen och få en korrekt prognos. Ett av syftena med denna artikel ska vara en djupgående genomgång av indikationerna, fördelarna och nackdelarna med varje typ av operation, samt användbarheten av den medicinska behandlingen. Dessutom syftar artikeln till att granska uppföljningsriktlinjer och att klargöra de huvudsakliga prognostiska faktorerna som påverkar återfall och överlevnad hos dessa patienter.
Borderline ovarietumörer (BOT) har klassificerats som lågmaligna potentiella tumörer av FIGO sedan 1971. De klassificeras inom maligna epitelialovarietumörer, vilket utgör 10–20 % av dessa.
Deras incidens är låg och beräknas i europeiska serier till cirka 4,8/100 000 nya fall per år och ännu lägre i amerikanska serier, mellan 1,5 och 2,5/100 000 fall per år.
De förekommer hos kvinnor vid cirka 40 års ålder (i 27–36 % av fallen uppträder tumörerna i en yngre ålder), jämfört med en genomsnittlig förekomst vid 60 år vid invasivt karcinom.
Risk- och skyddsfaktorerna för uppkomsten av BOT liknar de för karcinom; dock är sambandet med mutationer i BCRA-gener exceptionellt. I vissa studier har en ökning av incidensen (två till fyra gånger högre) av serös BOT hos kvinnor som genomgår assisterad befruktning observerats. Detta tycks ha en viss korrelation med de hormonella nivåerna som uppnås under ovariestimulering och skadorna som orsakas av upprepade gonadpunkteringar.
Vissa patienter med BOT (16–30 %) är asymtomatiska när de diagnostiseras och upptäckten är tillfällig; men när det finns symtom är dessa ofta ospecifika, liknande andra adnexala tumörer, såsom bäckensmärta eller utspänd buk.
Klassificering
Beroende på deras storlek klassificeras BOT enligt FIGO-klassificeringen som används för andra äggstockstumörer; Men majoriteten av dessa tumörer (70–80 %) diagnostiseras i stadium I, jämfört med 25 % av karcinomen. En diagnos av BOT i steg II och III är sällsynt och exceptionell i steg IV.
De flesta av BOT, liksom karcinom, är serösa tumörer , som står för cirka 53–65 %. Mucinös BOT utgör mellan 32 % och 42 % av totalen (jämfört med mindre än 10 % av mucinösa ovariekarcinom). Resten av BOT (mindre än 5%) består av endometrietumörer, klarcellstumörer, Brenners tumörer och andra unika histologier.
Serös BOT
Tumörer är bilaterala i en tredjedel av fallen. Dessa är förknippade med peritoneala implantat i 35 % av fallen, varav upp till 15–25 % kan vara invasiva implantat, där omentum är det vanligaste drabbade området. Dessutom, i avancerade stadier, kan dessa vara associerade med lymfatisk inblandning i cirka 27 % av fallen, inklusive följande i fallande frekvens: bäcken, omental och mesenteria, samt paraaorta och supradiafragmatiska regioner.
Serös BOT kan ytterligare delas in i två undertyper:
– Typiskt mönster (90%) är ofta en unilokulär cystisk massa med fina septa i sitt inre.
– Mikropapillärt mönster (10 %) uppvisar specifika histologiska egenskaper (mikropapillärt utseende sammanhängande över > 5 mm eller i mer än 10 % av tumören). Den senare har en sämre prognos eftersom majoriteten är associerad med en högre frekvens av återfall i invasiv form, en större andel bilateralitet och förekomst av invasiva implantat, och upstaging vid utförande av restaging-kirurgi. De senaste publikationerna tyder dock på att serös BOT med mikropapillärt mönster och utan implantat (stadium I) eller med icke-invasiva implantat (II och III) kan ha samma prognos som serös BOT utan mikropapillärt mönster. Därför är malignitet närmare relaterad till närvaron och invasiviteten hos implantat.
Mucinös BOT
Dessa tenderar att vara större än serösa BOT och har antingen en unilokulär eller multilokulär cystisk struktur, med fina septa i deras inre och intramurala knölar. Peritoneala implantat är mycket ovanliga (15 %) och när de inträffar måste en blandad histologi samt förekomst av pseudomyxoma peritonei uteslutas. Dessa anses vara en differentierad enhet, i vilken peritoneal involvering av ett mucinöst karcinom är primärt av matsmältningsursprung, vanligtvis av appendix.
De är indelade i två undertyper:.
- Tarm (85–90%): majoriteten av dessa är ensidiga och vid bilateral händelse måste primär tarmcancer uteslutas.
- Endocervikal eller müllerian (10–15 %): dessa är bilaterala i minst 40 % av fallen och 20–30 % är förknippade med ipsilaterala endometriom eller bäckenendometrios, såväl som med BOT av blandad histologi (seromucinös).
Diagnos
Histopatologi av seromucinösa borderlinetumörer; mikroskopiska bilder som visar en mängd olika celltyper. (a) Ibland kan mucinösa celler med voluminös cytoplasma efterlikna bägareceller. Blandade lätt eosinofila cilierade celler är nästan alltid identifierbara. (b) Bakgrund till framträdande neutrofil infiltration. Blandning av mucinösa celler, eosinofila celler och vissa klara celler, med mild eller måttlig nukleär atypi och stratifieringar. (c) Indifferenta celler med riklig eosinofil cytoplasma. (d) Epitel av endometrioidtyp. (e) Skivepitel. (f) Rensa celler. Focal hobnail utseende ses också (högra nedre hörnet).
Även om diagnosen av misstänkt BOT kommer att utföras med hjälp av analys, ultraljud, magnetisk resonanstomografi och positronemissionstomografi (PET), såväl som makroskopiskt, är det inte möjligt att skilja BOT från andra äggstockstumörer. Den definitiva diagnosen är histologisk. De histologiska kriterierna för diagnos är: epitelcellsproliferation, stratifierat epitel, mikroskopiska papillära projektioner, cellulär pleomorfism, nukleär atypi och mitotisk aktivitet. Dessutom kan det inte förekomma någon stromal invasion, vilket är det som skiljer dem från invasiva karcinom.
Men i 10 % av BOT finns det områden med mikroinvasion, med celler med samma egenskaper som BOT, definierade av foci på < 5 mm eller som inte invaderar stroma > 10 mm2. Den stromala mikroinvasionen är en kontroversiell oberoende prognostisk faktor eftersom den förekommer oftare i serös BOT och är associerad med en högre frekvens av mikropapillärt mönster och uppkomsten av peritoneala implantat. Det anses vara en prediktor för återfall i invasiv form.
Den peritoneala förlängningen av BOT, som kallas implantat, karakteriseras som icke-invasiv (85 %) när epitelproliferationen endast påverkar peritonealytan; medan det med invasiva implantat sker dessutom en förlängning av den underliggande vävnaden, såsom omentum eller tarmväggen.
När BOTs är helt avlägsnade kirurgiskt kan de återkomma och kan vara av borderlinetyp (de flesta), i vilket fall överlevnaden inte påverkas, eller av typen invasiv karcinom, i vilket fall prognosen för dessa patienter kan vara drastiskt påverkade.
Hantering och prognostiska faktorer
Den kirurgiska behandlingen av BOT beror på patientens ålder, deras reproduktionsönskningar, diagnosstadiet och närvaron eller frånvaron av invasiva implantat.
FIGO-stadieklassificeringen anses vara den största prognostiska faktorn för återfall och överlevnad av BOT, som det är vid invasiva karcinom, men i motsats till dessa är den totala överlevnaden högre. Publicerade studier drog slutsatsen att det fanns en överlevnadsfrekvens på 97–99 % vid fem år vid diagnos i stadium I, som minskade till 70–95 % vid tio år på grund av sena återfall; och till 65–87 % i steg II och III efter fem år.
Kirurgisk stadieindelning är baserad på operativa fynd och består i att utföra alla procedurer i de standardiserade kliniska guiderna som förklaras nedan, antingen i en första operation eller en andra, om så krävs, även om det finns en hel del kontroverser kring en andra eftersom det inte gör det verkar påverka patientens överlevnad. En operation kommer att betraktas som "ofullständig" i fall där inte alla ingrepp utfördes, utom i de fall där bevarandet av fertiliteten var ett problem, i vilket fall alla ingrepp utom hysterektomi och ensidig adnexektomi utfördes.
|
Icke-optimal stadieindelning hos patienter med BOT har en dålig prognos (tabell 1), eftersom utan en djup peritoneal utforskning kan det finnas invasiva peritoneala implantat. Vikten av korrekt kirurgisk stadieindelning ligger i behovet av en förändring av kirurgisk behandling och postoperativ adjuvant behandling om någon ytterligare patologi föreligger. Teoretiskt sett skulle långtidsöverlevnaden minska hos patienter med icke-optimal stadieindelning med invasiva implantat, även om data inte verkar vara statistiskt signifikanta i litteraturen, troligen på grund av den goda övergripande prognosen för BOT och det låga antalet fall av varje serie. Dessutom anses icke-optimal stadieindelning vara en prediktor för återfall, eftersom kvinnor med ofullständig operation uppvisar en högre återfallsfrekvens, så hög som det dubbla.
Trots det faktum att endast 15 % av unilaterala tumörer är förknippade med peritoneal förlängning, jämfört med 56 % för bilaterala, och med både radikala och konservativa operationer som mål, tycks det vara den mest förnuftiga vägen att utföra fullständig kirurgisk stadieindelning. Detta fortsätter dock att vara ett ämne för diskussion. Denna operation skulle utföras som en första operation efter att ha fått en intraoperativ diagnos av BOT, eller i en andra operation om diagnosen försenades efter en tillfällig intraoperativ upptäckt, till exempel. Man bör komma ihåg att intraoperativ analys med färska frysta prover tenderar att underdiagnostisera BOT som benigna tumörer i 25–30 % av fallen och karcinom som BOT i 20–30 %.
Radikal kirurgi
Hos postmenopausala kvinnor, och hos de som har uppfyllt sina reproduktionsönskningar, kommer följande standardiserade procedurer att utföras: en grundlig utforskning av bukhålan, bilateral salpingo-ooforektomi, total hysterektomi, inframesokolisk omentektomi, peritonealsköljning för att få prover för cytologi, resektion av makroskopiskt misstänkta lesioner och flera peritoneala biopsier (inklusive omentum, tarmserosa, mesenteri, bäcken och bukbukhinna), även om denna praxis inte används på grund av dess låga känslighet och den uppenbara bristen på användbarhet av randomiserade biopsier där det inte finns några misstänkta lesioner är närvarande.
Dessutom, i fall av mucinös BOT, utförs appendektomier för att utesluta ovariemetastaser vars ursprung är ett primärt karcinom i appendix.
Tabell 1. Faktorer för dålig BOT-prognos.
Bäcken- och paraaorta-lymfadenektomi anses inte nödvändigt eftersom involvering av lymfkörtlar inte minskar överlevnaden och resektion av dessa inte ökar den. Lymfatisk engagemang, trots att det inte har något prognostiskt värde i BOT, är ett område som är associerat med ett recidiv eller en progression till karcinom, men detta är exceptionellt och motiveras därför av sjukligheten i samband med systematisk lymfadenektomi i stadieindelningen.
Man måste komma ihåg att för kvinnor yngre än 40 år har diagnosen en gynnsammare prognos med en relativ överlevnad på 99 % vid fem år. Ändå försämras diagnosen vid 70 års ålder, då femårsöverlevnaden sjunker till 85 %, troligen i relation till den större komorbiditeten relaterad till operationen och den postoperativa perioden.
Konservativ kirurgi
För kvinnor under 40 år som inte har fullbordat barnafödande, kan en konservativ behandlingsmetod användas om patienterna är i stadium I (utan peritoneala implantat); de bör dock informeras om att denna behandling kan minska deras fertilitet (tidigare infertilitetsfrekvens är från 10–35 %) på grund av förlust av äggstocksvävnad och bäckenvidhäftningar. Den sämsta prognostiska faktorn för återfall är ofullständig operation, med återfallsfrekvenser på 10–20 % till skillnad från 5 % efter radikal kirurgi, även om dessa siffror beror på vilken teknik som används.
I dessa fall kan ooforektomi, unilateral salpingo-ooforektomi eller cystektomi användas, åtföljd, precis som vid radikal kirurgi, av utforskning av kaviteten, omentektomi, peritoneal tvätt, resektion av misstänkta lesioner, multipla peritoneala biopsier och adnexous BOTs. . Rutinbiopsi på den kontralaterala äggstocken anses inte vara nödvändig om inte en avvikelse uppträder makroskopiskt, eftersom den ökar risken för postoperativa sammanväxningar och ändå inte är av stort värde diagnostiskt, eftersom det kanske inte producerar ett tumörprov, vilket också sker vid flera peritoneala biopsier.
När det gäller adnexektomi bör man komma ihåg att denna procedur verkar öka risken för kontralateralt återfall. Dessutom bör cystektomi, som ger en ökad risk för återfall på den ipsilaterala äggstocken (31%), endast utföras på kvinnor med bilaterala tumörer, med endast en äggstock, eller på de patienter som är extremt unga, så att en förlust av en stor massa av äggstocksvävnad kan negativt påverka deras fertilitet senare (även om nya studier har erhållit utmärkta fertilitetsresultat hos patienter som behandlats med ensidig salpingo-ooforektomi). Den ökade återfallsfrekvensen efter cystektomi kan orsakas av: intraoperativ cystruptur, närvaron av en multifokal BOT eller tumörmarginaler som påverkas efter cystektomi. De flesta av dessa återfall är av borderlinetyp, så de påverkar inte den globala överlevnaden.
Det har diskuterats mycket om huruvida konservativ kirurgi, specifikt cystektomi, utförd med laparoskopi kan leda till högre återfallsfrekvens jämfört med laparotomi, på grund av den ökade risken för cystorruptur (14,9 % mot 7,7 %), ofullständig stadieindelning, cellulär spridning och ökad trokarärrbildning. Trots detta har de flesta studierna utförts retrospektivt, så att om laparoskopin utförs av en utbildad specialist ger den fördelar som lägre sjuklighet och färre efterkirurgiska sammanväxningar, samt mindre smärta och kortare sjukhusvistelse.
Vid mucinösa BOT rekommenderas inte cystektomi som behandling för att bevara fertiliteten på grund av den höga risken för återfall i form av karcinom (enligt vissa studier upp till 13 % vid tio år, jämfört med 2 % vid tio år för serösa BOTs om inte förknippas med invasiva implantat). Dessutom har möjligheten för samexistens av benigna, borderline och invasiva cancerområden beskrivits i mucinösa BOT, särskilt av tarmtyp, vilket innebär att de bör undersökas noggrant med tanke på deras stora volym i vissa fall, och val av behandling kommer att vara salpingo-ooforektomi. Av dessa skäl är mucinösa BOTs globalt förknippade med en högre dödlighet. Om överlevnaden analyseras enligt histologisk typ, återfinns de sämsta resultaten bland patienter med mucinösa BOTs, med en global överlevnadsgrad vid tio år på cirka 94 % till skillnad från 96 % för serösa BOT.
För kvinnor under 40 år som önskar skaffa barn och har en BOT i steg II och III (med peritoneala implantat), kommer den kirurgiska tekniken att variera beroende på implantatens invasivitet:
- Icke-invasiva implantat är godartade, så att konservativ kirurgi kan användas säkert så länge som total resektion av peritoneala implantaten utförs.
- Invasiva implantat: förekomsten av invasiva implantat anses vara den näst mest relevanta faktorn för en dålig prognos, även om majoriteten av dessa implantat förblir stabila eller försvinner när den primära tumören avlägsnas. För de patienter med invasiva implantat är radikal kirurgi med fullständig omsektion av implantaten att föredra.
Enligt tidigare studier har kvinnor utan invasiva implantat en överlevnadsgrad vid 10 år på 95%, eftersom sjukdomen fortskrider i endast 2% av fallen. Men för patienter med invasiva implantat sjunker överlevnaden efter tio år till 60–70 % och progression av sjukdomen till invasiv tumör sker i 30 % av fallen. Risken för återfall för allvarliga BOT beror också på implantatens invasivitet, med 11 % för icke-invasiva implantat, och stigande till 45 % för invasiva implantat vid 15 år. Återfall med transformation till karcinom kan förekomma i upp till 77 % av fallen, vilket leder till en förhöjd dödlighet.
Debatten fortsätter om möjligheten att slutföra operationen hos patienter som först behandlats med konservativ kirurgi, genom resektion av den ipsilaterala äggstocksresten och av den kontralaterala äggstocken så snart dessa patienter uppfyller sina förlossningsönskningar. Hysterektomi verkar onödigt för dessa kvinnor, eftersom uppkomsten av återfall av serösa livmodertumörer inte har observerats. Denna behandling är endast indicerad för de patienter med BOT med hög risk för återfall (invasiva implantat, mikroinvasion, mikropapillära mönster eller intracystiskt karcinom). Det kan vara möjligt att vänta på att återfall ska inträffa och sedan genomföra radikal kirurgi, eftersom dessa tillstånd inte påverkar överlevnaden, troligen för att majoriteten uppstår i den skonade äggstocken och kan opereras med framgång. Men det finns också möjligheten att utföra den radikala operationen tidigare på grund av den psykologiska påverkan som uppstår genom att vänta på att återfallet ska inträffa, till och med riskera återfall i form av en invasiv tumör.
Operation efter återfall
|
Det finns två typer av kirurgisk behandling (tabell 2) för den ipsilaterala äggstocken:
- Konservativ: alla följande krav ska uppfyllas: kvinnor < 40 år som vill bevara sin fertilitet, som är engagerade i omfattande uppföljningar och som inte har invasiva implantat.
- Radikalt: för fall som visar något av följande: patienter > 40 år, deras förlossningsönskningar fullbordade, skulle få svårt att följa uppföljningskraven och invasiva implantat.
När en extraovarie borderline eller invasivt återfall inträffar, bör cytoreduktiv kirurgi som vid primär ovariecancer utföras. Det optimala utförandet av denna operation är en oberoende prognostisk faktor och kommer att bestämma patientens överlevnad, med dödsfall hos 12 % av patienterna som behandlades korrekt i motsats till 60 % av dem som fick otillräcklig behandling.
Adjuvansbehandling
Det har inte visats att adjuvant behandling (kemoterapi eller strålbehandling) förbättrar överlevnaden för patienter med BOT. Svaret på de vanliga cytotoxiska medlen är lågt, troligen relaterat till den långsamma proliferationen av dessa tumörer. De verkar inte heller svara på östrogenhämmare trots att de är positiva östrogenreceptorer i 90 % av fallen. Av denna anledning finns det inga aktuella indikationer för användning av kemoterapi eller hormonbehandling även i avancerade fall.
Den enda situationen där användbarheten av kemoterapi har påvisats är efter operation för serösa BOT med invasiva implantat, för vilka fall kemoterapiregimen som används är densamma som för invasiv karcinom (som består av ett platinainnehållande läkemedel, såsom cisplatin eller karboplatin och en mitotisk inhibitor, såsom paklitaxel eller docetaxel).
Det verkar som om mutationer i KRAS- eller BRAF-generna kan producera cystoadenom som noteras som serösa BOT, som senare kan utvecklas till låggradigt seröst karcinom. Dessutom kan mutation i KRAS-genen vara inblandad i ursprunget av mucinösa tumörer, med deras motsvarande progression till mucinöst karcinom. Dessa studielinjer kan tjäna i utvecklingen av nya terapeutiska mål som är effektiva för BOT, eftersom läkemedel och deras användning i detta avseende ännu inte har utvecklats fullt ut.
Uppföljning
Tjugofem procent av återfallen diagnostiserades efter fem år, även om återfall faktiskt kan inträffa 15 år efter operationen, så patienter måste övervakas noggrant under lång tid. Tre uppföljningar per år rekommenderas de första två åren, sedan en uppföljning var sjätte månad under de kommande tre till fem åren och därefter årligen. Noggrann övervakning rekommenderas för kvinnor som behandlades med konservativ kirurgi på grund av den höga frekvensen av återfall.
Uppföljningsbesök bör inkludera klinisk utforskning, transvaginalt ultraljud och Ca125-nivåer, även om vissa författare har föreslagit att lägga till Ca19.9 eftersom det verkar som att vissa mucinösa tumörer inte märker Ca125. Betydelsen av blodmarkörer är kontroversiell, särskilt i tidiga skeden, eftersom i tidigare publikationer endast 40 % av kvinnorna som diagnostiserats med en BOT i stadium I hade förhöjda nivåer av Ca125, men om vi tittar på siffrorna för steg II–IV stiger andelen till 83 %. När ett återfall misstänks är transvaginalt ultraljud det bästa testet och kan åtföljas av en bäcken RM. Om evolutionär peritoneal eller extraperitoneal sjukdom misstänks, kan patienttestning även innefatta datortomografi eller PET.