Angiokinashämmare
Angiokinashämmare är ett nytt terapeutiskt mål för behandling av cancer . De hämmar tumörangiogenes, en av nyckelprocesserna som leder till invasion och metastasering av solida tumörer, genom att rikta in sig på receptortyrosinkinaser. Exempel inkluderar nintedanib (BIBF 1120), afatinib (BIBW 2992) och motesanib (AMG 706).
Historia
Termen angiokinas dokumenterades först av Auerswald et al. i en tidning publicerad 1971. Angiokinashämmare beskrevs dock inte förrän 2008 av Hilberg och kollegor. På senare tid har ett antal fas I- och II-studier publicerats, med ytterligare fas III-studier under utveckling.
Läkemedel
BIBF 1120 (nintedanib)
BIBF 1120 är en trippel angiokinashämmare utvecklad av Boehringer Ingelheim som blockerar receptorerna för vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF) och fibroblasttillväxtfaktor (FGF).
I en fas I-studie av 25 patienter med avancerade solida tumörer visade BIBF 1120 en gynnsam säkerhets- och farmakokinetisk profil med en maximal tolererad dos på 250 mg. Dosering två gånger dagligen var inte associerad med ökad toxicitet.
I en annan fas I dosökningsstudie på 22 patienter med avancerade gynekologiska maligniteter var den maximalt tolererade dosen av BIBF 1120 två gånger dagligen i kombination med paklitaxel och karboplatin 200 mg. Kombinationen hade en acceptabel säkerhetsprofil; de huvudsakliga biverkningarna var gastrointestinala störningar och det fanns inga kliniskt relevanta läkemedel-läkemedelsinteraktioner.
I en fas II-studie tilldelades 73 patienter med stadium IIIB/IV-cancer slumpmässigt 250 mg eller 150 mg BIBF 1120 monoterapi två gånger dagligen. Medianprogressionsfri överlevnad (PFS) var 1,6 månader och den stabila sjukdomsfrekvensen var 48 %. Patienter med en ECOG-poäng på 0–1 (n=57) hade en median-PFS på 2,9 månader och en stabil sjukdomsfrekvens på 59 %. Medianöverlevnaden för alla patienter var 22 veckor (ECOG 0–2) och 38 veckor hos patienter med ECOG prestationsstatus 0 eller 1. BIBF 1120 tolererades väl; de vanligaste biverkningarna var grad 1 eller 2 och inkluderade illamående, diarré, kräkningar, anorexi och trötthet.
En randomiserad fas II-studie undersökte användningen av kontinuerlig BIBF 1120 (250 mg två gånger dagligen) under 9 månader jämfört med placebo hos 84 patienter med återfall i äggstockscancer. Efter 36 veckor var PFS 15,6 % för BIBF 1120 och 2,9 % för placebo. Mediantiden till RECIST-progression var 4,8 månader för BIBF 1120 jämfört med 2,8 månader för placebo. Biverkningar av grad 3/4 observerades hos 7 % och 3 % av BIBF 1120- respektive placebopatienter. Författarna drar slutsatsen att BIBF 1120 kan fördröja sjukdomsprogression hos patienter med äggstockscancer som tidigare svarat på kemoterapi.
Fas III-studier pågår för närvarande för att undersöka säkerheten och effekten av BIBF 1120 vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och avancerad äggstockscancer.
BIBW 2992 (afatinib)
BIBW 2992 är en nästa generations tyrosinkinashämmare utvecklad av Boehringer Ingelheim som irreversibelt blockerar både epidermal tillväxtfaktorreceptor 1 (EGFR) och 2 (HER2) tyrosinkinas.
I den första humana studien av BIBW 2992 var den maximalt tolererade dosen i ett schema för två veckor på, två veckor ledigt 70 mg en gång dagligen. BIBW 2992 tolererades väl, med reversibla biverkningar inklusive utslag, diarré, förhöjda transaminaser.
BIBW 2992 är en lovande behandling för patienter med NSCLC som har antingen primära (exon 20-insertion) eller förvärvade (T790M) erlotinibresistensmutationer. BIBW 2992 hämmar överlevnaden av cancercellinjer och inducerar tumörregression i xenograft och transgena lungcancermodeller, med överlägsen aktivitet jämfört med erlotinib.
Flera fas III-studier som undersöker säkerheten och effekten av BIBW 2992 vid NSCLC och vid bröstcancer rekryterar för närvarande patienter.
AMG 706 (motesanib)
AMG 706 är en ny, oral, småmolekylär multikinashämmare utvecklad av Amgen. Den riktar sig selektivt till vaskulära endoteltillväxtfaktorreceptorer 1, 2 och 3, trombocythärledda tillväxtfaktorreceptorer och Kit (stamcellsfaktor)-receptorer, som har varit inblandade i patogenesen av flera humana cancerformer. Genom att blockera flera signalvägar erbjuder AMG 706 ett nytt riktat tillvägagångssätt för patienter med metastaserande sjukdom.
In vitro-studier har visat att AMG 706 hämmar human endotelcellsproliferation inducerad av VEGF, men inte av grundläggande fibroblasttillväxtfaktor, såväl som vaskulär permeabilitet inducerad av VEGF i möss. Oral administrering av AMG 706 hämmar kraftigt VEGF-inducerad angiogenes i en hornhinnemodell hos råtta och inducerar regression av etablerade A431-xenotransplantat.
Ett antal fas I-studier har fastställt att AMG 706 tolereras väl hos patienter med avancerade solida tumörer och NSCLC.
En placebokontrollerad fas III-studie, som undersöker den totala överlevnaden hos patienter med avancerad NSCLC som behandlats med AMG 706 i kombination med paklitaxel och karboplatin, pågår för närvarande.