Anafasfördröjning

Anafasfördröjning är en följd av en händelse under celldelning där systerkromatider inte separeras ordentligt från varandra på grund av felaktig spindelbildning . Kromosomen eller kromatiden migrerar inte ordentligt under anafas och dottercellerna kommer att förlora viss genetisk information. Det är en av många orsaker till aneuploidi . Denna händelse kan inträffa under både meios och mitos med unika återverkningar. I båda fallen kommer anafasfördröjning att göra att en dottercell får en komplett uppsättning kromosomer medan den andra saknar en parad uppsättning kromosomer, vilket skapar en form av monosomi . Huruvida cellen överlever beror på vilken systerkromatid som gick förlorad och cellens genomiska bakgrundstillstånd. Passage av onormalt antal kromosomer kommer att få unika konsekvenser med avseende på mosaicism och utveckling såväl som progression och heterogenitet av cancer.

Mekanismer

Det finns två anmärkningsvärda mekanismer som orsakar Anaphase Lag, som var och en kännetecknas av merotelic bindningar av kinetokorer till mikrotubuli som är ansvariga för kromatidseparation. Merotelic vidhäftningar uppstår när en enda centromer kinetochore fäster till mikrotubuli som kommer från båda spindelpolerna i den delande cellen. De meroteliska fästena kan ske på två sätt: centrosomspindelfästningar från båda polerna på samma kromatidkinetokor eller bildandet av en tredje centrosom vars mikrotubulusspindlar fäster vid en kromatidkinetokor. Eftersom kromatiden dras i två motsatta riktningar eller bort från den korrekta centriolen , kan den inte migrera till massan av segregerade kromatider vid någon av polerna. Om migrationen är avsevärt försenad kommer reformeringen av kärnor att börja ske utan ett fullständigt komplement av kromosomer. Denna kärnhöljebildning ses också för den ensamma eftersläpande systerkromatiden, som bildar en mikrokärna . Mikrokärnan har kapacitet att bestå i dottercellen men med onormal replikering och underhållsmaskineri . Detta möjliggör ackumulering av mutationer, vilket ökar potentialen för framtida miss-segregationshändelser. Totalt orsakar dessa händelser problematiska aneuploida celler med ökad genomisk instabilitet. Detta har viktiga konsekvenser för utvecklingen och varaktigheten av cancer samt försvagande utvecklingssjukdomar.

Kännetecknande för cancer

Ett av kännetecknen för cancerbildning och persistens är genomisk instabilitet , vilket hänvisar till den ökade frekvensen av sekvensmutationer, kromosomomarrangemang och aneuploidi. Instabiliteten gör att en cancerös tillväxt i allt högre grad avviker från normal celltillväxt och -delning, med potential att få nya egenskaper som angiogenes , undanflykt från immunsystemet och förlust av gener för cellcykelns kontrollpunkt. Aneuploidi är en drastisk avvikelse från den normala karyotypen , eftersom den potentiella heterogeniteten inom dessa celler gör diagnos och behandling allt svårare.

Genomiska orsaker

Den ökande betydelsen av genomisk instabilitet på cancerprogression har betonats under senare år. Det finns många sätt att orsaka aneuploidi, men de genomiska predispositionerna för dessa händelser är mindre välkända. När det gäller de merotelic kinetochore vidhäftningar associerade med anafas lag, flera gener har varit inblandade. Aurora B är ett kinas som är aktivt i sen metafas och har visat sig fungera som en kontrollpunkt för korrekt vidhäftning av centriolspindlar till kromatidkinetokorerna . När Aurora B delvis hämmades av ett läkemedel med liten molekyl, visade Cimini et al. observerade eftersläpande kromatider med ökande frekvens. På liknande sätt har mutationer i genen Stag2 associerats med ökad aneuploidi i cancer. Stag2 kodar för ett kohesinprotein som är ansvarigt för att hålla ihop systerkromatider pre-anafas. Avbildning av celler med Stag2- knock-outs visade ökad frekvens av eftersläpande anafaskromatider; efterföljande genkorrigering i humana glioblastomcellinjer minskade förekomsten av denna genomiska instabilitet.

Prognos och behandling

Till följd av denna genomiska instabilitet har de resulterande cancercellerna potential att divergera i sekvens och få nya egenskaper. Denna intratumorala heterogenitet skapar en tumörmassa med olika genomisk bakgrund såväl som unika cellulära egenskaper och läkemedelskänslighet. Flera forskargrupper har visat att heterogenitet och genomisk instabilitet är starkt korrelerade med dåliga patientresultat och aggressiva cancerformer. Chang-Min Choi et al. undersökte överlevnaden för individer med adenokarcinom i lungan. De individer med högre grad av kromosominstabilitet var associerade med sämre 5-års överlevnadskurvor. Detta observerades på liknande sätt i en kolorektal studie av Walther et al. Dessa mer aggressiva heterogena tumörer ger också unika svårigheter för behandlingsregimer. För att stödja denna hypotes har Duesberg et al. testade läkemedelskänslighet på cellinjer med och utan aneuploidi. Medan de diploida cellinjerna förblev läkemedelskänsliga, visade de aneuploida linjerna markanta ökningar i mutationshastigheter, läkemedelsresistens och oavsiktliga morfologiska förändringar av cellfenotyper. Eftersom betydelsen av genomisk instabilitet i cancerprognos/behandling fortsätter, kommer att identifiera orsaker och konsekvenser av mekanismer som anafasfördröjning att vara avgörande för att förstå hur cancer utvecklas samt utveckla bättre multi-target terapier.