AC Matin

AC Matin
Född	1941 Delhi, Indien
Nationalitet	Indisk-amerikansk
Yrke	Mikrobiolog, immunolog och akademiker
Utmärkelser	Invald stipendiat, American Academy of Microbiology Vald Associate Fellow, Aerospace Medical Association Mottagare av NASA:s hederspris för ECAMSAT Project Review Committee of the Accreditation Board for Engineering and Technology (ABET)
Akademisk bakgrund
Utbildning	BS, mikrobiologi M.S., mikrobiologi Ph.D., mikrobiologi
Alma mater	University of Karachi , Pakistan University of California, Los Angeles
Akademiskt arbete
institutioner	Stanford University School of Medicine

AC Matin är en indisk-amerikansk mikrobiolog, immunolog, akademiker och forskare. Han är professor i mikrobiologi och immunologi vid Stanford University School of Medicine .

Matin har publicerat över 100 forskningsartiklar plus flera recensioner och har många patent registrerade i sitt namn. Hans forskning är fokuserad på biomolekylär ingenjörskonst, cellulär resistens och virulens, läkemedelsupptäckt, mikrogravitationsbiologi, bioremediering, stressfrämjare, stressavkänning och bioteknik. Han har gjort banbrytande forskningsbidrag inom biologi och fysiologi av mixotrofi, svältreaktioner på cellulära och genetiska nivåer, bakteriell multidrog- och biofilmresistens, roll för G-proteiner i svält och motilitet, upptäckt av en bildbar cancerprodrug, specifik läkemedelsinriktning och utveckling av ärftligt kontrastmedel för molekylär resonanstomografi. Matins arbete med antibiotikaresistens tillsammans med hans arbete som huvudutredare på E. coli AntiMicrobial Satellite (EcAMSat)-systemet resulterade i att NASA skickade E. coli till rymden för astronauthälsoskydd 2017. Han är mottagare av NASA:s hederspris för ECAMSAT Projekt.

Matin var chefredaktör för Open Access Journal of Applied Sciences .

Utbildning

Matin studerade mikrobiologi vid University of Karachi och tog sina kandidat- och magisterexamen 1960 respektive 1962, följt av undervisning på högskolenivå i två år. Han tilldelades ett Fulbright Fellowship , flyttade till USA och tog sin doktorsexamen. i mikrobiologi från University of California, Los Angeles 1969. Han avslutade sin postdoktorala forskning från University of California 1971.

Karriär

Efter sina postdoktorala studier började Matin på University of Groningen i Nederländerna som en förstklassig vetenskaplig officer från 1971 till 1975 innan han flyttade tillbaka till USA och utnämndes av Stanford University. Han är professor vid institutionen för mikrobiologi och immunologi och är knuten till Cancer Institute, Program in Genetic and Molecular Medicine, Woods Environmental Institute, Cardiovascular Institute, Institute for Immunity och BioX Program vid Stanford University. Från 1989 till 1998 (när programmet avslutades) tjänstgjorde han som professor vid Western Region Hazardous Substance Research Center vid universitetet.

Forskning

Matins arbete är fokuserat på olika mikrobiologi- och bioteknikrelaterade ämnen, inklusive antibiotikaresistens, cancerforskning, biomolekylär ingenjörskonst, biofilmer, cellulär resistens och virulens, biologi av mikrogravitation, bioremediering, stresspromotorer, stressavkänning och systembiologi. Hans arbete inom bioenergetik gav grundläggande insikter om hur acidofila bakterier, som växer vid ett pH på 3 eller lägre, håller en neutral cytoplasma.

Enzymförbättring och riktad terapi för cancerforskning

Matin upptäckte en ny genlevererad enzymprodrugterapi bestående av CNOB och enzymet ChrR som aktiverar CNOB. Han förbättrade och humaniserade sedan enzymet till HChrR6 genom att använda icke-strukturbaserade metoder som DNA-shuffling; en ny statistisk metod för proteinförbättring, såväl som för att analysera HChrR-struktur.

Matin fann att den aktiverade toxiska produkten av CNOB, MCHB, är mycket fluorescerande och använde denna upptäckt för utvecklingen av en metod som använder mRNA för att rikta HChrR6-genen specifikt mot cancer. Han genererade exosomer laddade med HChrR6-mRNA som uppvisade anti-HER2 scFv med hög affinitet och gav dem namnet EXODEPTs; EXODEPTerna riktade sig specifikt mot HER2-receptorn och levererade HChrR6-mRNA endast till HER2-positiva celler. Matin applicerade systemisk EXODEPT-injektion tillsammans med CNOB eller tretazicar (CB1954), och fann fullständigt tillväxtstopp av ortotopiska HER2-positiva bröstcancerxenotransplantat i möss utan att skada andra vävnader eller organ, vilket tyder på att prodrug-aktivering inte var mål. Detta arbete lyftes fram i Science Translational Medicine . Han var pionjären i att använda exosomer för att leverera exogent mRNA. Matin visade också att magnetotaktiska bakterier specifikt kan rikta in sig på tumörer hos möss och generera både positiva och negativa magnetiska resonansavbildningssignaler, och därmed utgöra ett potentiellt verktyg för förbättrad MRT-visualisering; detta var den första användningen av dessa bakterier för detta ändamål.

Bakteriell hungerrespons

Matin studerade effekten av näringsbrist hos bakterier, som ofta upplevs av dem i människokroppen och miljön, och arbetade med induktion av två klasser av svältgener som benämns cykliskt AMP-beroende och oberoende. Han studerade det omfattande resistenta tillståndet hos bakterierna. Till exempel gjorde hungerstress bakterier mer motståndskraftiga inte bara mot näringsbrist utan också mot oxidativ stress, en viktig motståndsmekanism hos människor mot patogena bakterier, såväl som mot värme och osmotiska påfrestningar.

Matin var banbrytande för upptäckten att denna omfattande resistens berodde på cAMP-oberoende klass av proteiner, kallade Pex-proteiner, vidare visade han att Pex-proteinsyntesen kontrollerades av σs (tidigare kallad KatF) och att denna sigmafaktor därigenom kontrollerade utvecklingen av allmän stressrespons. Hungerstress visade sig utlösa uttrycket av virulensproteiner i bakterier, vilket förbättrar deras patogena förmåga.

Matins arbete var avgörande för upptäckten av σs och dess reglering. Hans forskning resulterade också i den första identifieringen av den fysiologiska rollen för ClpXP-proteas, och visade att σs snabbt bryts ned i snabbväxande celler av detta proteas; platsen i σs-proteinet som detta proteas riktar in sig på identifierades också.

Matin använde bioreaktorer för att generera simulerad mikrogravitation (SMG) på jorden, och visade att uropatogen Escherichia coli (UPEC) utvecklade σs-beroende omfattande resistens under SMG, vilket indikerar att mikrogravitation utgör en stress. Han studerade också proteinveckning och överproducerade DnaK i en E. coil-stam som gör det mänskliga tillväxthormonet (HGH). Hans experiment resulterade i mycket större mängd normal och löslig HGH.

Antibiotikaresistens

Matin genomförde forskning om bakteriell antibiotikaresistens tillsammans med hotet om multidrug resistens (MDR) pumpar i folkhälsan. Hans arbete indikerade regleringen av MDR-pumpen av emrRAB-operon och EmrR-proteinet. Han fann att antibiotikan förändrar EmrR och förhindrar dess bindning till promotorn vilket leder till syntesen av pumpen och MDR. Han visade också att EmrR inducerar av det mcb-operon som skyddar bakterier mot ytterligare antibiotika (t.ex. fluorokinoloner).

Matin upptäckte mekanismen för bakteriedödande antibiotika för att generera oxidativ stress. Hans forskning visade att undertryckande av UPEC-antioxidantförsvar kan stärka effektiviteten av gentamicin (Gm) vid behandling av cystit. Han studerade också effekterna av σs-medierad förstärkt resistens och SMG. Baserat på dessa studier designade Matin i samarbete med NASA ett nyttolastsystem för att testa effekten av rymdmikrogravitation på UPEC Gm-resistens och bekräftade att tystnad av σs kommer att göra Gm mer effektivt mot bakterieinfektioner även under rymdflygning, vilket ger möjlighet att öka Gm effektivitet både på jorden och rymden.

Matin fokuserade på bakteriella biofilmer som en utmaning vid sjukdomsbehandling. Han använde sin upptäckt att E. coli-stammar fluorescerar vid tetracyklinbehandling för att testa om biofilmpenetrationsbarriären stod för deras ökade resistens. Tetracyklin fick celler att fluorescera genom biofilmerna, vilket tyder på att penetrationsbarriären inte har någon roll. En UPEC-mutant som saknade rapA-genen, genererad av Matin, visade dock att försämrad penetration hade en roll i biofilmresistens mot penicillin, norfloxacin, kloramfenikol och Gm, och att dessutom yhcQ-genen, som kodade för en förmodad MDR-pump var också inblandad. Att biofilmresistens skiljer sig för olika antibiotika och olika bakterier är nu allmänt accepterat.

Molekylär bioremediering

Matin har också studerat bakteriell bioremediering av cancerframkallande ämnena kromat Cr(VI) och uranyl U(VI), som är utbredda miljöföroreningar, särskilt på avdelningen för energiavfallsplatser, och arbetat med deras bioremediering till den olösliga och ogiftiga Cr( III) och U(IV). Han studerade olika konsekvenser efter bakteriell exponering för kromat och uranyl, och fann att effekterna efter exponeringen resulterade i en elektronreduktion av dessa cancerframkallande ämnen, vilket genererade radikalerna Cr och U(V) av flavoproteiner med olika väsentliga metaboliska funktioner. Dessa radikaler interagerade med syre och genererade stora mängder ROS genom redoxcykling, vilket förgiftade bakterierna.

Matin upptäckte en ny klass av enzymer, såsom ChrR av E. coli , som är obligatoriska två-/fyraelektronreducerare; dessa föregick generationen av radikalerna. Han förbättrade sedan dessa enzymer och konstruerade bakterier mer effektiva för att åtgärda dessa cancerframkallande ämnen. Han studerade också den fysiologiska rollen av ChrR, vilket är att omvandla kinoner till hydroxikinoner i ett steg, och därmed förhindra bildningen av semikinoner, som också redoxcykel. Dessutom förhindrar detta enzym redoxcykling av många föreningar som genereras under metabolism i bakterierna, och de som finns i miljön som har benägenheten för en-elektronreduktion.

Pris och ära

• 1964-1971 - Fulbright Fellowship
• 1991, 1995 - Star Award, Environmental Protection Agency
• 1991-1993 - ASM Stiftelsen för mikrobiologi Lektor
• 1995 - Invald fellow, American Academy of Microbiology
• 2011 - Vald till Associate Fellow, American Aerospace Medical Association
• Honorary Editorial Board Member, London Journals Press
• 1992-1994 - Granskningskommittén för ackrediteringsnämnden för teknik och teknik (ABET)

Bibliografi

• Matin AC, Forterre A. 2022. Medicinsk användning av mRNA-baserad genleverans. I RNA TECHNOLOGIES, Springer Series, Volym 13 (2022), Messenger RNA Therapeutics, Stefan Jurga och Jan Barciszewski, Redaktörer. sid. 93-112
• Alexis V. Forterre, Jing-Hung Wang, Alain Delcayre, Kyuri Kim, Carol Green, Mark D. Pegram, Stefanie S. Jeffrey, AC Matin. EV-medierad in vitro-transkriberad mRNA-baserad genleverans för riktad behandling av HER2+ bröstcancerxenotransplantat hos möss av CB1954 utan allmän toxicitet. Molecular Cancer Therapeutics, publicerad online, 15 januari 2020; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0928
• Michael R. Padgen, Matthew P. Lera, Macarena P. Parra, Antonio J. Ricco, Matthew Chin, Tori N. Chinn, Aaron Cohen, Charlie R. Friedericks, Michael B. Henschke, Timothy V. Snyder, Stevan M. Spremo , Jing-Hung Wang, AC Matin. EcAMSat rymdfärdsmätningar av rollen av σS i antibiotikaresistens av stationär fas Escherichia coli i mikrogravitation. Life Sciences in Space Research 24 (2020) 18-24
• Kanada, M., Bachmann, MH, Hardy, JW, Frimannson, DO, Bronsart, L., Wang, A., Matin, AC ... & Contag, CH (2015). Olika öden för biomolekyler som levereras till målceller via extracellulära vesiklar. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(12), E1433-E1442.
• Wang, JH, Singh, R., Benoit, M., Keyhan, M., Sylvester, M., Hsieh, M., ... & Matin, AC (2014). Sigma S-beroende antioxidantförsvar skyddar Escherichia coli i stationär fas mot det bakteriedödande antibiotikumet gentamicin. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 58(10), 5964-5975.
• Zhang H., Cohen AL, Krishnakumar S., Wapnir IL, Veeriah S., Deng G., Coram MA, Piskun CM, Longacre TA, Herrler M., Frimannsson DO, Telli ML, Dirbas FM, Matin AC ... & Jeffrey SS 2014. Patienthärledda xenotransplantat av trippelnegativ bröstcancer reproducerar molekylära egenskaper hos patienttumörer och svarar på mTOR-hämning. Bröstcancer Res. 7 april 2014, 16(2)
• Gonzalez, CF, DF Ackerley, SV Lynch och A. Matin. 2005. ChrR, ett lösligt kinonreduktas av Pseudomonas putida som försvarar mot H2O2. Journal of Biological Chemistry. 280: 22590-22595.
• Schweder, T., K. Lee, O. Lomovskaya och A. Matin. 1996. Reglering av Escherichia coli svält sigmafaktor (σ ^s ) av ClpXP-proteas. Journal of Bacteriology 178: 470-476.
• Schultz, J. och A. Matin. 1991. Molekylär och funktionell karakterisering av en kolsvältgen från Escherichia coli. Journal of Molecular Biology, 218:129-140.
• Reeve, CA, Amy, PS, & Matin, A. (1984). Roll av proteinsyntes i överlevnaden av kolsvält Escherichia coli K-12. Journal of Bacteriology, 160(3), 1041-1046.